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辨识分析GMP等法规动态趋势，基于风险评估实施过程控制质量保证部张啸2015年03月26日2019年8月16日星期五7时15分51秒2修订内容更新日期状态PARTI第一章制药质量体系2013.01.31生效PARTI第七章外包活动2013.01.31生效附录2人用生物活性物质和药品制造2013.01.31生效PARTI第三章设施和设备2015.03.01生效PARTI第五章生产2015.03.01生效PARTI第六章质量控制2014.10.01生效PARTI第八章投诉、质量缺陷和产品召回2015.03.01生效附录16质量受权人签发证书及批放行2013.07.05征求意见结束PARTI第二章人员2014.02.16生效附录15确认和验证（草案）2014.02.06征求意见结束EUGMP修订历程2019年8月16日星期五7时15分51秒3•第三章：厂房与设备•3.6增加防止交叉污染的措施与其风险级别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产情况。•质量风险管理是EUGMP修订的核心•将质量风险管理放在了与生产质量管理、质量控制、质量保证同等位置。2019年8月16日星期五7时15分51秒4•第五章生产•第17-21节做出了变更，包括增加一个新节，来改进预防交叉污染的指南，并参阅毒理学评价指南。•第27-30节增加一个供应企业资质新节，确保原料药按GMP生产，包括供应链可追溯。•35-36节，澄清与协调有关对起始物料测试的期望；•71节介绍了供应限制指南。2019年8月16日星期五7时15分51秒5•第八章投诉、质量缺陷和产品召回•由基本原则、投诉、召回•基本原则、人员与组织、包括可能的质量缺陷的投诉处理与调查规程、调查与决策、根本原因分析及纠正预防措施、产品召回及其他潜在风险降低措施•质量风险管理基本原则2019年8月16日星期五7时15分51秒6•附录一良好的生产管理规范——无菌药品修订：在技术方面按照ICHQ9和ICHQ10指南GMP方面的变更。•MHRA数据完整性定义工业指南：用户权限管理员职责、审计追踪、数据审核、数据保留、数据存档、计算机系统验证……2019年8月16日星期五7时15分51秒7FDA法规•FDA增加较多人员，美国进口中国API增多，生产不规范、造假，加大飞行检查力度、现场检查；•中国FDA人员核心职责：关注中国API，关注QC数据的真实性，全过程2019年8月16日星期五7时15分51秒8四、国际药政政策趋势分析及监管力度2019年8月16日星期五7时15分51秒9•化学原料药生产起始物料的选择和论证要求•欧美注册中杂质控制策略新要求•FDA将推行的质量度量措施概述•FDA确立了最终的检查指南•FDA成立OPQ（美国FDA药品质量办公室）•2014年度FDAGMP检查中国药企缺陷问题汇总分析•EUGMP不符合报告揭示的缺陷分析•美国cGMP近10年发展动态回顾及对我国的启示目录2019年8月16日星期五7时15分51秒10欧盟：化学原料药生产起始物料的选择和论证要求2014.9.16•ICHQ11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））•近期申报人与质量评审官在起始物料界定上意见不同变得越来越频繁。•为了便于做出适当的评估，需要提交原料药生产工艺的详细描述、起始物料合成的流程图，包括所有溶剂、试剂、催化剂和工艺助剂。由于被界定为关键的步骤需要在GMP条件下实施，所以要对在整个合成路线中各转化步骤对原料药质量的关键程度进行评价。生产工艺的描述必须足够详细，以证明工艺和其相关的控制策略能持续地保证原料药具有令人满意的质量。只有对所有步骤的关键性都进行了讨论，才能对起始物料进行论述。2019年8月16日星期五7时15分51秒11•风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系取决于2个因素，一个是原料药的物理特性，另一个是杂质的形成、去向和清除。原料药的物理特性是由最终结晶步骤和之后的操作决定的（例如，粉碎、微粉），所有这些都发生在生产工艺的尾端。•如ICHQ11中的定义（从前体分子片断形成原料药化学结果合成所涉及的步骤），申报资料应包括有足够的化学转化步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤的中间体的重结晶和成盐步骤可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交较早合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略足以转移该风险。因此，重结晶和成盐均不能被作为化学转化步骤，像粉碎或过筛这样的步骤也不太可能对原料纯度产生影响。•短的合成路线一般是不会被接受的。2019年8月16日星期五7时15分51秒12•生产工艺的详细描述（例如，从起始物料到原料药）应包括所有对原料药质量比较关键的合成步骤。要提交实际存在杂质和潜在（即，那些基于反应机理可能会生成的杂质，副反应、降解产物、所用的试剂、催化剂和溶剂）杂质的形成、去向和清除的讨论。为达到此目的，需要有用于检测和定量实际和潜在杂质的分析技术。•起始物料的质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的适当限度，以及适当时，包括在合成中使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。2019年8月16日星期五7时15分51秒13欧美注册中杂质控制策略新要求•ICH–M7：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制•共线设施、设备•ICH-Q3d2019年8月16日星期五7时15分51秒14•ICH–M7：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制•2013.02.06征求意见；2014.06.23发布；2016.01实施。•杂质结构确认：进行基因毒性试验或控制到未检出水平（成品、质量）2019年8月16日星期五7时15分51秒15•EMA-169430/2012在共享设施生产不同药品使用风险辨识设立健康暴露限度指南•2012.12.31征求意见，2014.11.20发布；2015.06.01实施•50m距离•清洁验收：分装头内、球阀、管道内外、硅胶管；淋洗法、擦拭法、剪样法（滤包）、贴邮票法（不规则表面）•PIC/S组织成员对共线设施污染防治要求更加严格（国际药品认证合作组织，中国计划2016年加入，二三类国家不会再查厂）2019年8月16日星期五7时15分51秒16•ICH-Q3d元素杂质指南•2013.0206征求意见；20140605发布，2018.01实施•合成有意添加：催化剂；•作为污染物：与生产设备相互作用（不锈钢与产品反应,使用丁基胶塞原理试验），通过药品组分存在•使用的；原料中；自然界中丰度；•元素杂质、相关杂质、残留溶媒一道总结2019年8月16日星期五7时15分51秒17•1类：根据给药途径必须评估：砷、镉、汞、铅•2类：A钴镍矾；B类：金银钯铂锇铱铑釕硒铊•3类：钡铬铜锂钼锑锡•其他元素：镁铝2019年8月16日星期五7时15分51秒18FDA将推行的质量度量措施概述•将质量体系建设具体化、定量化•FDA即将实施“质量度量测量”(QualityMetricsMeasures)，在2015年正式生效，并在2016年开始对监管的药企要求提供质量数据：•ISPE设定了15各，其中13个需要定量，2各定性（工艺能力和质量文化）2019年8月16日星期五7时15分51秒19ISPE质量度量建议的度量指标与FDA的六大系统的强相关性与生产的关系先行指标还是滞后指标批次拒收率生产、包装、贴签强滞后返工重新加工生产强确认的OOS生产强滞后未确认的oos实验室弱滞后确认的严重投诉率质量强滞后年度产品质量回顾率智爱玲中滞后2019年8月16日星期五7时15分51秒20质量度量试点计划相关指标•批次合格率=销售放行批次数/最终投入生产的批次总数•总投诉率=总投诉数/放行销售的批次数2019年8月16日星期五7时15分51秒21•关键投诉率=关键投诉批数/放行销售的批次数2019年8月16日星期五7时15分51秒22•确认的oos发生率=确认的有OOS的批次数/经实验室检验、处理的总批次数•稳定性失效率=稳定性失效批数/稳定性检验总批次数2019年8月16日星期五7时15分51秒23•未确认的OOS率=未确认oos的批次数/经实验室检验、处理的总批次数•召回率=召回的批次数/放行销售的批次数包括主动召回和责令召回的批次•按时完成的产品质量回顾率=按时完成的产品年度质量回顾数/年度产品质量回顾总数2019年8月16日星期五7时15分51秒24•一次正确率=未进行重新加工或返工的批次数/放行的批次总数2019年8月16日星期五7时15分51秒25•再次发生偏差率=再次发生的偏差数/所有已关闭的偏差数2019年8月16日星期五7时15分51秒26•CAPA有效率=有效执行的CAPAs数/进行有效性评估的CAPAs数2019年8月16日星期五7时15分51秒27•培养基灌装成功率=培养基灌装成功数/支持商业产品生产所灌装的培养基数2019年8月16日星期五7时15分51秒28•环境监控指标1=偏离行动限的批次数/无菌处理批次总数•环境监控指标2=因环境监控原因不合格批次数/无菌处理批次总数（只适用于无菌产品）：2019年8月16日星期五7时15分51秒29•定性数据指标：工艺能力2019年8月16日星期五7时15分51秒30•定性数据—指标—质量文化指数2019年8月16日星期五7时15分51秒31FDA确立了最终的检查指南•分为四个部分：1.延迟检查（不同意检查开始日期或者无理由延迟）2.否定检查（操作人员或者所有者主动的阻止FDA的授权人员进行检查或完成检查）3.限制检查（例如不同意观察生产工艺或者无理由的拒绝进入特别厂区）4.拒绝进入（包括阻止FDA代表进入或检查的被动或者不作为行为）这些行为有可能被认为作假。这给FDA更多的权利。如果在一段时间内检察官要求查阅他们有权看的文件，而没有被提供，那被认为作假。2019年8月16日星期五7时15分51秒32美国FDA成立药品质量办公室(OPQ)•美国FDA药品质量办公室(OPQ)在2014年10月16日正式成立。为药品审评与研究中心(CDER)下属。于2015年1月正式运行。•为CDER的所有药品质量工作，包括审评、检查和研究提供更好的定位。•新药超级办公室(OND)下属的新药质量评估办公室(ONDQA)，仿制药超级办公室(OGD)中所有化学审评功能(仿制药审评的核心部分)，合规超级办公室(OC)中批准前检查及上市后监测部分整合到一起。2019年8月16日星期五7时15分51秒33•成立OPQ标志着FDA进入了药品质量监管的新时期，其主要变革点：•(1)方向上改变：过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。•(2)机制上改变：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，非强制执法相关的药品质量工作整合到一起，实现质量监管统一的声音。2019年8月16日星期五7时15分51秒342014年度FDAGMP检查中国药企缺陷问题汇总分析2019年8月16日星期五7时15分51秒352019年8月16日星期五7时15分51秒36EUGMP不符合报告揭示的缺陷分析2019年8月16日星期五7时15分51秒372019年8月16日星期五7时15分51秒382019年8月16日星期五7时15分51秒39•汇总分析•从上述问题，可以看出中国制药企业还有很多工作要做，还有很多需要完善的地方。综合分析，可以看出中国制药企业缺陷问题集中于如下领域：•第一、企业高层不重视，不能提供足够资源。例如这句九洲被发现问题中就体现，质量部门明明知道质量管理的程序，但是由于人力资源不足，不能对产品质量进行足够控制。•第二、计算机系统控制不足。随着FDA不断强化21CFR11法规，以及欧盟检查团队对计算机验证要求的提高，以后这个问题也是被检查的主要问题。•第三、数据不完整。这个问题既可能发生在QC领域，也可能发生在生产领域。•第四、设备维护和清洁工作要持续关注。在欧盟GMP条款中，对于设备的预防性维护，要求是很高的