3拟肾上腺素药

1第三节肾上腺素受体激动剂AdrenergicDrugs2肾上腺素能神经系统药物包括－拟肾上腺素药－抗肾上腺素药主要作用于肾上腺素受体－或合并其他作用HOHONOHH3拟肾上腺素药通过兴奋交感神经发挥作用的药物－（拟交感神经药）拟交感胺儿茶酚胺HOHONOHH4受体分类工具药－肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素α受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素β受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素Isoproterenol肾上腺素AdrenalineHOHOHNOHHOHOHNOHHOHOOHNH2去甲肾上腺素Norepinephrine5α受体的亚型α1受体－增强心肌收缩力－增加自主活动－收缩平滑肌α2受体－抑制心血管活动－抑制NA、Ach和胰岛素的释放－减少NA更新及使血小板聚集－收缩平滑肌6β受体的亚型β1受体－增强心肌收缩力－扩张冠状动脉和松弛肌肉β2受体－扩张血管和支气管－使子宫肌松弛7肾上腺素受体药物分类直接作用药间接作用药混合作用药本书介绍直接作用药和混合作用药8直接作用药直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生α型作用或β型作用药物肾上腺素受体激动剂（AdrenergicAgonists）9间接作用药药物不与肾上腺素受体结合发挥作用，因：－能促进肾上腺素能神经末梢释放递质－增加受体周围去甲肾上腺素浓度10混合作用药兼有直接和间接作用的药物11肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α受体降血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环，及防止早产12主要学习药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇OHHNHOHOHNOH.HClHOHOHNOH13肾上腺素(***)副肾碱HOHOHNOH14结构和命名（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚(R)-4-[1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediolHOHOHNOH12415结构特点拟交感胺儿茶酚胺HOHOHNOH*邻苯二酚1-羟基光学活性苯乙胺16去甲肾上腺素（Norepinephrine,NE）交感神经节后神经元的化学递质在突触前神经细胞内生物合成HOHONH2OHHOHONOHH17理化性质还原性酸碱性消旋化HOHONOHH18还原性邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质－日光、热及微量金属离子能加速氧化－成红色的肾上腺素红，继而聚合成红色多聚体HOHONOHH19氧化反应式HOHOHNOHOOHNOHNOHOONOHOON+OHO-O[O]-H2O-H2n肾上腺素红多聚体20溶液的还原性水溶液露置空气及日光中，会氧化变色－加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化－储藏时应避光并避免与空气接触HOHONOHH21酸碱性HOHONOHHpKa(HB+)10.6pKa(HA)8.922消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化－速度与PH有关（PH4以下，速度较快）消旋后活性降低HOHONOHH23消旋化的反应式S(+)-AdrenalineHOHONH2+OHHOHONH2+HOH2+HOHONH2+H2O+HR(-)-AdrenalineHOHONH2+OH:OH2H+-H+24Adrenaline的代谢过程HOHOHNOHHOHNOHCH3OHOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT25作用同时具有较强的α和β受体的兴奋作用－用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救－可制止鼻黏膜和牙龈出血－与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血26制剂盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液－因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服HOHONOHH27构效关系HOHONOHHβ-OH立体结构排列对活性有显著影响，天然和合成药物均以构型为活性体β-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低28光学活性体R构型Adrenaline为左旋体－活性比右旋体约强12倍－消旋体的活性只有左旋体的一半HOHONOHHR29相似的拟肾上腺素药物HOHONH2OHHONOHH去甲肾上腺素去氧肾上腺素30相似的拟肾上腺素药物HONH2OHONH2OHO间羟胺甲氧明31结构改造在X、R1、R2、R3处进行NR1R2R3XH32结构改造的目标药理作用，以激动α受体为主使血管收缩，血压升高临床上主要用于治疗休克和低血压NR1R2R3XH33生物前体-多巴胺广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏β1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克NH2HOHO34盐酸麻黄碱(**)EphedrinehydrochlorideHNOH.HCl35结构与化学名(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochlorideHNOH.HCl1236结构特点HOHONOHH（与肾上腺素类药物相比）HNOH.HCl苯环无酚羟基α-碳甲基37光学异构体HNOH.HCl二个手性中心，四个异构体-(-)Ephedrine-(+)Ephedrine-(-)伪麻黄碱（Pseudoephedrine）均具肾上腺素作用，但强度不同HNOH.HCl38麻黄碱结构式HNOHHNOHHNOHHNOH(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)39麻黄素(-)Ephedrine为(1R,2S)，－赤藓糖型(Erythro-)活性最强，为临床主要药用异构体HNOH.HCl1240伪麻黄素(＋)Pseodoephedrine为1S2S，－没有直接作用，只有间接作用－但中枢副作用也较小复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂HNOH.HCl1241来源存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现，1930年用于临床生产方法－从麻黄中提取分离42合成(1R2S)-(-)-EphedrineHOHHHNHOHOHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNH2/Pd-CSaccharose43鉴别反应α-氨基-β-羟基化合物的特征反应－高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛（具特臭）和甲胺（使红石蕊试纸变蓝）HNHO[O]NaOHO+CH3NH2O44体内代谢Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化79％以原形经尿排出作用较持久－代谢、排泄慢45作用特点混合作用型药物－α和β受体均有激动作用松弛支气管平滑肌收缩血管、兴奋心脏等作用具有中枢兴奋作用HNOH.HCl46临床作用用于－支气管哮喘－过敏性反应－低血压－鼻黏膜出血肿胀引起的鼻塞用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应47麻黄素管理办法国家药品监督管理局第12号令一九九九年六月二十六日第一章总则第一条麻黄素是《联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》（以下简称联合国八八公约）附表管制品种。为履行国际公约，加强监督管理，保障制药、医疗以及科研需要。防止流入非法渠道，根据《中华人民共和国药品管理法》和《国务院关于进一步加强麻黄素管理的通知》，制定本办法。第二条本办法所指的麻黄素（含左、右旋）除联合国八八公约规定管制的麻黄素、伪麻黄素外，还包括从麻黄草提取和化学合成的盐酸麻黄素、草酸麻黄素、硫酸麻黄素等盐类，以及麻黄浸膏、麻黄浸膏粉（附件一）。第三条国家对麻黄素以及以麻黄素为原料生产的单方制剂和供医疗配方用小包装麻黄素的生产、经营、使用和出口实行特殊管理。第四条国家药品监督管理局负责对全国麻黄素的研究、生产、经营和使用进行监督管理，并参与出口管理。48沙丁胺醇（Salbutamol）(**)阿布叔醇（Albuterol）OHHNHOHO49叔丁氨基的作用选择性HOHOOHNHα-受体效应β-受体效应当取代基逐渐增大，α-受体效应减弱，β-受体效应增强。50作用特点选择性β2受体激动剂－扩张支气管作用明显▪较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久－对心脏β1受体激动作用较弱▪增强心率的作用为异丙肾上腺素的1/7OHHNHOHO51肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α受体降血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环，及防止早产52选择性的意义用于平喘时，兴奋β2受体－作为支气管扩张剂同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性－选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性53临床用途治疗支气管哮喘－哮喘型支气管炎－肺气肿患者的支气管痉挛等OHHNHOHO54体内代谢沙丁胺醇从胃肠道吸收大部分在肠壁和肝脏代谢成极性代谢物经肾排泄－药量的25％代谢成（4-O-Sulfate）OHHNHOHOOHHNOSOHOHOOOHHNOOOHOHHOOHHO4-O-硫酸酯4-O-Sulfate4-O-葡萄糖苷酸4-O-Glucuronide沙丁胺醇Salbutamol55构效关系换成羟乙基使活性增强，换成羟丙基使活性大大减弱氨基上的取代基不可小于叔丁基OHHNHOHO苯乙醇胺的基本结构苯环4位羟基为活性必需以氨甲基或其它基团取代羟甲基则降低活性56沙美特罗（Salmeterol）氨基上长且无极性的侧链－使作用强而持久理想药物－目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗OHHNHOHOO57克伦特罗瘦肉精HNH2ClOHNCl上海市接连发生瘦肉精中毒事件。继本报昨日报道了浦东55名、浦西10名市民疑似瘦肉精中毒后，昨天，浦东新区人民医院又收治了百余名类似症状的患者。记者于昨晚9时许赶到浦东新区人民医院了解到，前来就诊的患者中，有134人来自浦东的原宿电子厂，经过治疗后这时大多已离院，另外15名来自浦东伟乐针织厂的工人正在接受治疗。正在输液的患者告诉记者，他们午饭食用猪排后，均出现不同程度的心跳加速、手部发麻、腿脚发软等症状，晚上看到本报的报道后，才感到问题严重，便来医院就诊，医生初步诊断为瘦肉精中毒。58然而，一些不法饲养业主为逃避政府部门的监控与检测，千方百计寻找“瘦肉精”的替代品。目前，市场上已先后出现两种“瘦肉精”的替代品－－莱克多巴胺、沙丁胺醇。据悉，有关“瘦肉精”替代品检测方法的６项地方标准，由上海的质检、畜牧、兽药饲料监察等专家共同制订。这些标准规定了饲料、猪尿以及猪肝中，莱克多巴胺和沙丁胺醇残留量的具体检测方法和技术指标，有助于从源头上打击违法使用禁用药物。盐酸克仑特罗以及莱克多巴胺、沙丁胺醇等均属激动剂类药物，人体的累计摄入量超过一定值或食用了高残留的内脏组织，易出现毒副作用，因此许多国家都将其列为违禁药物。59１９９９年，国际泳联在飞行药检中查出上海有两名运动员兴奋剂呈阳性。这一事件惊动了国际泳联和国家体育总局。但是上海游泳队提出了申诉，他们辩解说是队员误吃了含有盐酸克伦特罗的猪肝后才出现药检阳性的。结果证明上海队的申诉是客观的。60主要内容重点药物－肾上腺素－拟肾上腺素药物的构效关系拟肾上腺素药物的理化性质