肝窦阻塞综合征

2018.3.15肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征(hepaticsinusoidalobstructionsyndrome，HSOS)，又称肝小静脉闭塞病(hepaticveno-occlusivedisease，HVOD)，是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。2002年，DeLeve等基于实验和病理研究发现，建议以HSOS代替HVOD。在近年发表的文献中上述两种名称均有使用。（吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年，南京)）肝血窦（hepaticsinusoid），肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管。肝血窦的窦壁由肝细胞的细胞膜构成，故肝血窦的通透性较大，有利于肝细胞与血流之间进行物质交换。肝血窦内有肝巨噬细胞(又称为枯否细胞，Kupffercell)，有较强的吞噬能力，为肝内重要的防御装置。在电镜下观察，肝血窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙，称窦周隙(Disse腔)。其内充满血浆，是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所。窦周隙内还有贮脂细胞，主要贮存维生素A。历史、病因和流行病学HSOS首先于1953年由牙买加医生Hill等报道，作者分析患者病理改变后认为该病是由于肝内毛细血管阻塞所致，随着疾病的进展最终发展成淤血性肝纤维化，推测病因可能是营养不良或摄入蛋白质少，故称为浆液性肝病(seroushepatosis)[15]。1年后，同为牙买加的医师Bras等报道了5例儿童因食用狗舌草而导致肝大、腹水、黄疸等急性门脉高压表现的临床病例，并发现了与Hill等研究相同的病理改变，遂采用“HVOD”对该病进行命名[16]，此后HVOD被世界各地的医师广为接受。1999年DeLeve等用野百合碱给大鼠灌胃后发现，该病肝损伤的最早期表现是肝窦内皮细胞损伤、脱落(红细胞进入狄氏间隙)，后续才出现一系列的继发性损伤[17]。鉴于这些发现，DeLeve等于2002年提出以“HSOS”替代HVOD作为该病的诊断名称[5]。我国中草药一直被广泛使用。一些含PA的植物，如菊科的土三七、千里光，豆科的猪屎豆，紫草科的天芥菜等，因同样具有止血、止痛等功效，容易与主要产自云南的五加科三七(亦称参三七)相混淆，服用后可能导致严重的HSOS。其中以土三七最常见，五加科三七不含PA，不会引起HSOS。通过检索300余篇以英文发表的HSOS相关文献，发现西方国家的HSOS患者绝大多数发生在HSCT后，与大剂量化学治疗药物预处理等因素有关;其次也有实体瘤化学治疗、肝移植术后应用免疫抑制剂相关的HSOS报道。我国鲜有骨髓造血干细胞移植相关肝窦阻塞综合征(hematopoieticstemcelltrans-plantation-hepaticsinusoidalobstructionsyndrome，HSCT-HSOS)的报道。国内以PA-HSOS为主，其中因其中因服用土三七导致的HSOS占50.0%~88.6%病理和发病机制PA-HSOS动物模型的病理改变研究较为详细，而人体病理资料较少。大鼠模型的病理改变包括:最先出现肝血窦内皮细胞超微结构受损;而后肝血窦堵塞的表现逐渐明显，内皮细胞损伤，窦壁破坏;其中，肝腺泡III区血窦淤血，肝板结构破坏，肝细胞坏死和小叶间静脉内皮细胞损伤，管壁肿胀最为显著。造模第6天，一些大鼠肝脏病变恢复接近正常，另一些大鼠肝细胞受损改善，但血窦内、窦周和小叶间静脉内仍有大量胶原蛋白沉积。人PA-HSOS的病理改变与大鼠模型表现高度相似:典型表现为以肝腺泡III区为主的肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张充血;肝细胞不同程度的肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，无纤维化表现或可见汇管区轻度纤维增生。(2)肝脏是PA损伤的主要靶器官，此外，部分种类PA还会导致肺动脉高压(A1)。（3）具体发病机制尚不清楚（DeleveLD，MccuskeyRS，WangX，etal.Characterizationofareproducibleratmodelofhepaticveno-occlusivedisease[J].Hep-atology，1999，29(6):1779-1791.DOI:10.1002/hep.510290615.ShaoH，ChenHZ，ZhuJS，etal.Computedtomographyfindingsofhepaticveno-occlusivediseasecausedbySedumaizoonwithhistopathologicalcorrelation[J].BrazJMedBiolRes，2015，48(12):1145-1150.DOI:10.1590/1414-431X20154563.土三七导致人肝窦阻塞综合征(发病后7d)病理特征为以肝腺泡III区为主的肝窦显著扩张、充血，肝细胞不同程度的肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞苏木精-伊红染色中倍放大南京大学医学院附属鼓楼医院病理科临床表现和实验室检查PA-HSOS的主要临床表现包括腹胀、肝区疼痛、纳差、乏力、腹水、黄疸、肝脏肿大等。患者多数在服用含PA植物后1个月内发病，也可经过较长时间后出现临床症状。体格检查有不同程度的皮肤巩膜黄染、肝区叩击痛、移动性浊音阳性，严重者合并胸水和下肢水肿。一些重度或治疗无效、病情进行性加重的患者可以并发感染(以呼吸系统为主)和(或)肝肾功能衰竭，并可导致死亡。慢性期患者可缺少部分典型表现，或仅表现为顽固性腹水和门静脉高压相关并发症。大多数患者的血常规没有明显异常，合并感染时有白细胞升高，一些严重患者可表现为血小板进行性降低。肝功能异常主要表现为血清总胆红素升高，范围多在17.1~85.5μmol/L，还可有ALT、AST和(或)ALP、GGT的升高，少部分重度患者或并发门静脉血栓导致肝功能恶化时，血清胆红素显著升高[42]。凝血功能大都正常或仅有PT及APTT的轻度延长，但D二聚体升高较常见。腹水性质符合典型的门静脉高压性腹水表现，SAAG11g/L。有文献报道，PA-HSOS患者外周血均能检测到一定浓度PPAs，对临床诊断患者是否服用含PA的植物或药物特异性强。检测方法:采集250μL血清，采用超高效液相色谱-质谱法定量检测。以脱氢野百合碱与谷胱甘肽反应合成的吡咯-GSH复合物7，9-二谷胱甘酰DHR建立标准曲线，所测得浓度是所有PPAs释放的吡咯基团的浓度。影像学检查影像学检查是临床怀疑PA-HSOS时的必查项目。PA-HSOS二维超声的典型表现包括:肝脏弥漫性肿大;肝实质回声增粗增密，分布不均匀，可见沿肝静脉走行的“斑片状”回声减低区;腹腔积液。彩色多普勒超声的表现是门静脉、脾静脉内径正常，血流速度减慢(25cm/s)。超声造影的表现为动脉期呈“花斑样”不均匀增强;门静脉充盈缓慢;肝动脉-肝静脉渡越时间延长。典型CT表现包括:(1)肝脏弥漫性肿大，平扫显示肝实质密度不均匀减低;(2)增强动脉期肝实质一般强化不明显，少数见斑片状强化；静脉期和平衡期肝实质呈特征性“地图状”、“花斑样”不均匀强化，第二肝门为中心环绕三支肝静脉“爪形”强化相似，该征象可能具有特异性。门静脉周围出现的低密度水肿带称为“晕征”;(3)尾状叶、肝左外叶受累稍轻，肝静脉周围肝实质强化程度较高，呈现特征性“三叶草征”，肝静脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细;(4)通常合并腹水、胸水、胆囊壁水肿和胃肠壁水肿等肝外征象。急性期患者较少合并脾大、食管胃静脉曲张等征象。MRI的典型表现包括:平扫表现为肝脏体积增大和大量腹水，肝脏信号不均，3支肝静脉纤细或显示不清;T2加权成像(T2-weightedimaging，T2WI)表现为片状高信号，呈“云絮”状。MRI动态增强扫描表现为动静脉期不均匀强化，呈“花斑”状，延迟期强化更明显。土三七导致人急性肝窦阻塞综合征的CT表现3A:上腹部CT平扫示肝脏弥漫性肿大，肝实质密度均匀减低，腹腔积液;3B:上腹部CT平扫示肝脏形态饱满，肝实质密度不均匀减低，腹腔大量积液;3C:上腹部CT平扫示肝脏不均匀分布斑片状低密度影，脾脏形态饱满，肝周、脾周及腹腔积液;3D:上腹部CT扫描动脉期示肝脏“地图状”、“花斑样”不均匀强化，肝动脉及其分支形态增粗，胃黏膜明显强化，腹腔大量积液;3E:上腹部CT扫描平衡期矢状位重建图像示下腔静脉肝段受压变细，管腔通畅超声仅作为初筛检查，腹部增强CT和(或)MRI检查的典型表现对PA-HSOS的诊断和鉴别诊断具有重要价值。A-HSOS需注意与BCS、失代偿期肝硬化、急性重型肝炎等疾病鉴别。诊断及鉴别诊断根据PA-HSOS病程和临床表现的不同特点，大体上可将其分为急性期/亚急性期、慢性期。急性期/亚急性期:一般指起病3d至4周以内，患者有腹胀、肝区疼痛、腹水，肝脏迅速肿大、叩击痛，可伴有纳差、恶心、呕吐等症状，绝大部分患者可有黄疸。慢性期:病程一般在发病数月以后，以腹水和(或)食管胃静脉曲张破裂出血等门静脉高压并发症为主要表现，与失代偿期肝硬化的临床表现相似。按疾病程度分为轻度、中度和重度:轻度HSOS具有自限性，不需要治疗;中度HSOS经积极的对症支持治疗尚能恢复;重度HSOS治疗100d后仍无好转，多合并多脏器功能衰竭，可导致死亡。但该分度为回顾性，对临床治疗指导意义有限。图1A，1B为HSOS同一患者，平扫肝实质密度不均匀减低，增强后肝实质地图样强化，以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化图2A~2D为同一患者。图2A为平扫肝实质信号不均。图2B可见增强后以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化，并可见下腔静脉狭窄。图2C见格林森鞘积液。图2D为镜检:肝窦扩张、淤血，淤血区肝细胞肿胀伴脂肪变性，肝小静脉内皮肿胀伴管壁增厚、狭窄、纤维组织增生(HE×200)（肝窦阻塞综合征的临床及影像学特点分析唐栋1，2，王晓嫚2，丁建平2，陈祖华1）图l一9女，72岁。图1为MR平扫T1(第一肝门水平)，示肝实质信号不均匀减低，门静脉显示不清，肝静脉分支和肝段下腔静脉变细呈低信号，其周围肝实质呈环状相对较高信号。图2为MR平扫T2wI(第一肝门水平)，示肝实质信号相对均匀增高，门静脉流空减弱，门静脉周围间隙增宽，门静脉肝内分支细小或显示不清。图3为MRI动态增强门静脉期(第二肝门水平)，示3支肝静脉均强化，下腔静脉强化呈“逗号征”，相对低信号区沿门静脉分支区域呈楔形分布，相对高信号区沿下腔静脉和肝静脉分布。图4为MRI动态增强门静脉期(第一肝门水平)，示门静脉主干及肝静脉分支强化，并见“门静脉周围套”、肝静脉(白箭)和下腔静脉(黑箭)周围“晕征”呈相对低信号。图5为MRI动态增强延迟期(第一肝门水平)，示肝脏强化范围扩大，肝静脉和下腔静脉周围“晕征”更明显。图6为DWl(第一肝门水平)，示肝实质信号不均匀减低，明显低于脾脏，其高低信号区的分布特性与图3，4类似。图7为图6的ADC图，示肝的ADC值较脾高，图中方框为测量ADC值的兴趣区。肝的ADC值为(1.4l一2.41)×10.3mm2/s，脾的ADC值为(0.88—1.31)×10_3mm2/s。图8为CT增强门静脉期(第二肝门水平)，肝实质强化与MR类似，肝静脉显示不清。图9为3个月后复查CT增强门静脉期(第二肝门水平)，肝脏均匀强化，肝静脉和下腔静脉显示清晰，胸、腹水消失。（四例土三七引起肝窦阻塞综合征的MRI表现耿才正高燕樊树峰）患者男，70岁。因“间断腹痛2个月，腹胀1个月”于2014年12月5日人院。患者自述中上腹隐痛，伴腹胀、纳差，无发热、盗汗、水肿、泡沫尿，无呼吸困难。饮酒30余年，530白酒2~3两/d。患者4个月前自己种植“三七”并泡酒饮用。肝窦阻塞综合征CT表现CTmanifestationsoffourhepaticsinusoidalobstructivesyndrome杨春静,李建平,