3第三章药效学

第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacologicaleffect)是药物作用的结果，是机体反应的表现。由于二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。药理作用（效应）基本类型药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高称为兴奋(excitation)、亢进(augmentation)，功能的降低称为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)。过度兴奋转入衰竭(failure)，是另外一种性质的抑制。对病原体的基本作用是抑制或杀灭致病的微生物、寄生虫药理（效应）的特异性和选择性多数药物是通过化学反应而产生药理效应，这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性；药物作用还有其选择性---对某些器官作用明显。与药物分布、器官（生化、结构）差异有关作用特异性与选择性不一定平行：沙丁胺醇特异性高，选择性高。阿托品特异阻断M受体，但选择性低。特异性强和（或）选择性高的药物针对性较好；效应广泛的药物副反应较多。二、治疗效果对因治疗(therapeuticeffect):治本,用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。如抗病原体。对症治疗(symptomatictreatment):治标,用药目的在于改善症状。急则治其标，缓则治其本，标本兼治补充治疗(supplementarytherapy)也称替代治疗(replacementtherapy)：用药的目的在于补充营养物质或内源性物质(如激素)的不足。替代疗法不能去除原发病因，与对因治疗还有一定区别。三、不良反应：凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。(一)副反应(sidereaction)：治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，因选择性低引起，药物本身所固有的作用。多数反应为功能性改变、较轻微、可逆、可预料阿托品作用--胃肠解痉心率适应症胃肠绞痛房室阻滞治疗作用胃肠解痉心率副反应心率胃肠解痉(便秘）(二)毒性反应(toxicreaction)：剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，药理作用的继续。较严重、可预知、应可避免发生急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。“三致”毒性也属于慢性毒性范畴：致畸、致癌、致突变(三)后遗效应(residualeffect)：停药后阈浓度下的残存效应，如苯巴比妥(四)停药反应(withdrawalreaction)：回跃反应，突然停药后原有疾病加剧（可乐定、皮质激素）(五)变态反应(allergicreaction)：过敏，与剂量、药理作用无关，与体质、某些药、杂质有关(六)特异质反应(idiosyncrasy)：少数人极敏感，与药理作用一致，程度与剂量有关，由遗传异常引起第二节药物剂量与效应关系一.剂量的概念剂量即用药的份量。药物剂量的大小，是决定药物在体内浓度高低和作用强弱的主要因素之一。在一定范围内，剂量愈大，药物在体内浓度愈高，作用亦愈强。但超过一定范围，就可引起质变，发生中毒反应甚至引起死亡。按剂量的大小于药物效应的关系，可依次分为①无效量、②最小有效量、③常用量、④极量、⑤最小中毒量、⑥中毒量⑦、最小致量和⑧致死量。最小有效量常用量极量最小中毒量最小致死量ED剂量与效应关系示意图二.量效曲线药理效应的强度与其剂量大小或浓度高低呈一定关系，即量效关系(dose-effectralationship)，用效应强度为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标作图即得量效曲线。药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况：量反应---效应的强弱呈连续性增减量的变化者，如血压、生化指标等。质反应----效应以全或无表示（阳性或阴性、有效或无效、死或活……）。(一).量反应的量效曲线：量反应可用具体数量或最大反应的百分率表示。其量效曲线常见的绘制方法包括：①以剂量(整体动物)或浓度(离体器官)为横坐标、效应强度为纵坐标作图可获得直方双曲线；②横坐标的剂量或浓度改为对数值作图，则曲线呈典型的对称S型；③量效曲线经直线化处理，进行直线相关分析，进而对受体动力学参数进行定量研究。（直方双曲线）KD为解离常数(半效能浓度,EC50）量反应量效关系曲线二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)半最大效应浓度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效价强度（potency）•0173407142128354249E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slope•cmin中段斜率(slope)：量效曲线在效应量的16%~84%区段大致呈直线，该段直线与横坐标夹角的正切值称斜率，斜率大的药物说明药量的微小变化，即可引起效应的明显改变，药效较激烈；反之则提示药效较温和。药物的Emax和potency含义完全不同，且二者并不平行。不加区分只讲某药较另药强若干倍是易被误解的。新药在临床前药理实验研究阶段，常利用量反应的量效曲线测定其效价强度和效能，并和同类药物进行比效，然后作出新药的药效学的评价。如利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较。氢氯噻嗪的效价强度大于呋塞米，而后者的最大效应大于前者。药物的最大效应值有较大实际意义，故目前称呋塞米为强效利尿药。(二)质反应量效关系如以对数剂量为横坐标、以阳性率表示其效应为纵坐标，则为对称的钟型曲线(正态分布曲线)；当纵坐标为累加阳性率(频数累加)时，其曲线为对称的S型曲线。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以对数剂量为横坐标作图。则可得S形量效曲线。100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图ED50:引起一半动物有效的剂量LD50:引起一半动物死亡的剂量ED95,ED99,LD5,LD1:均为值小，则作用或毒性强效应死亡治疗指数ED50:引起一半动物有效的剂量LD50:引起一半动物死亡的剂量ED95,ED99,LD5,LD1:均为值小，则作用或毒性强ED50LD50LogCA、B药：TI同，B毒大AABB有效毒性99501反应率%概率单位5738642评价药物安全性（1）治疗指数(TI)=LD50/ED50**戊巴比妥（催眠）133.5mg/kg/27.9mg/kg=4.8[TI很小]萘普生（抗炎）247.5mg/kg/8.1mg/kg=30.6（2）LD1/ED99------------可靠安全系数（3）LD5/ED95------------安全指数（上述指标的局限性）第三节药物与受体药效学不仅研究药物在机体产生的效应，而且要研究药理效应的初始反应及其中间的环节，即在何处何处起作用以及如何起作用的问题。这些常称为药物的作用机制或称作用原理(principleofaction)。由于药物可作用在器官、组织、细胞和分子水平，故药物的作用机制亦可见于不同水平。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用（如抗酸药）或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。一、受体研究的由来受体学说的提出、发展，对生命科学影响重大。1878年Langley根据阿托品和毛果芳香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时．认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptivesubstance)。1908年Ehrlich首先提出受体(receptor)和配体（ligand）概念，指出药物必须与受体进行可逆性和非可逆性结合，方可产生作用。此后．许多学者对受体的特性进行了大量研究，并提出了有关受体与药物相互作用的几种假说：如占领学说(Occupationtheory)、速率学说(ratetheory)、二态模型(twomodeltheory)等。直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并被分离纯化。到了90年代，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构被阐明，其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。受体是一类存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体(ligand)，并发生特定效应的生物大分子物质---功能蛋白质。一般受体可由一个或数个亚基组成，其分子上的某些立体构型具有高度选择性，能准确地识别及结合其配体或化学结构相似的药物，被称为结合位点（bindingsite）或受点(receptorsite)二、受体的概念和特性受体的特性灵敏性：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应特异性：对相应的配体有极高的识别能力饱和性：受体数目有限，作用与同一受体的配体之间存在竞争现象可逆性：解离后可得到原来的受体和配体多样性：是受体亚型分类的基础（一）经典的受体学说－Clark占领学说Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出占领学说(occupationtheory)：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年Ariens修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力(affinity)，而且还需要有内在活性(intrinsicactivity,α)才能激动受体而产生效应。所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。三、受体与药物的相互作用（二）受体药物反应动力学1．药物和受体的结合符合质量作用定律，解离可逆,药物效应与结合受体数成正比2．设[RT]=[R]+[RA]代入上式：DRRDDRRDDKEffectDTDKDRDDRK或DRDRRDDKDRDRTDT3.由于只有DR才发挥效应，故效应的相对强弱与DR相对结合量成比例，即[DR]E[D][RT]EmaxKD+[D]4.如以E对剂量[D]作图，则得一条抛物线；如剂量用对数表示，则得一条两端对称的S型曲线==（直方双曲线）（S型曲线）KD为解离常数(半效能浓度,EC50）受体动力学参数1.亲和力（affinity）与效价强度：解离常数：KD，EC50（半效能浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度K’（亲和力常数)：药物与受体结合的能力，K’=1/KD亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)KD小，亲和力大，pD2大，强度越强10-9M109M9(激动药)（此处M为mol/L）EKDDEmaxDmaxmaxEDDEE当[D]≥KD时，KD可忽略。x,y,z三药与受体的亲和力（pD2）不等，但效能（Emax）相等2.内在活性(intrinsicactivity)与最大效能：占领学说的基本假设是效应与受体占领数目成正比。但在实际上，一组作用于同一受体的药物，虽具有相同的亲和力，但其Emax并不相等。低效药物甚至表现为拮抗作用。为解释这一问题，有人(Ariems和Stephensen)对这一学说进行了补充，提出药物与受体结合产生效应不仅需要结构上互补特性和亲和力，而且还需要有内在活性。通常用α表示，即：当亲和力相等时，药物的Emax取决于内在活性内在活性是同系列药物效应大小之比，α越大，效能越大。.1a0RDRaTmaxEE三药与受体的亲合力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不