药理学课件第十二章 镇痛药

第十二章镇痛药Analgesics镇痛药（中枢性）•定义：是一类选择性作用于中枢神经系统的特定部位，在不影响意识和其他感觉的情况下，能选择性抑制痛觉，减轻或消除疼痛的药物。本类药物大多反复用药易产生依赖性，属麻醉药品管理范畴，为国家管制药品。注意事项：1.不宜长期使用；2.不能滥用；镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。但疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。3.只用于机体不能忍受的且其他药物无效的疼痛；4.属对症治疗。药物分类：（作用机制）1.阿片受体激动药：如吗啡；2.阿片受体部分激动药：如镇痛新；3.其他镇痛药：如罗通定。•阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。吗啡占约10％.第一节┃阿片受体激动药【构效关系】:吗啡（Morphine）【体内过程】1.口服易吸收，但有明显首关消除，生物利用度低，常注射给药(可ih或im)；2.仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，并可通过胎盘进入胎儿体内；3.主要在肝内与葡萄糖醛酸结合失效；4.结合物及少量游离型药物经肾排泄，少量经胆汁、乳腺排泄。作用机制研究简史:1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据有关研究现状:阿片受体：至少有μ、δ、κ、σ四种亚型分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体有关。现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）β-内啡肽(β-endorphin)强啡肽A、B（DynorphinA、B）内吗啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。作用部位与受体内源性抗痛系统:•脑啡肽能神经元•内源性阿片肽（脑啡肽、内啡肽等）•阿片受体机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，使后膜产生超极化，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质从而阻止痛觉冲动传入脑内。【药理作用】1.中枢神经系统（1）镇痛吗啡具有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效，但对持续性钝痛较间歇性剧痛效力更强，且意识不受影响。皮下注射5～10mg即能显著减轻或消除疼痛，作用持续4～5h。（丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区）还有明显的镇静作用，可消除患者因疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等不良情绪，患者在外界环境安静的情况下易于入睡，但易被唤醒。（蓝斑核、边缘系统）绝大部分患者随疼痛缓解和情绪稳定，出现欣快感，表现精神舒畅，渴望再次用药以致成瘾。（2）抑制呼吸治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢，潮气量降低。随剂量增加，呼吸抑制随之加深。中毒时呼吸极度抑制，可使呼吸频率减慢至3～4次/min，引起严重缺氧。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。此作用与吗啡降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性和抑制呼吸调节中枢有关。（3）镇咳吗啡激动延脑孤束核的阿片受体—抑制咳嗽中枢,因此具有强大的镇咳作用，但由于易产生成瘾性，临床上多用可待因代之。（4）其他①缩瞳吗啡兴奋中脑盖前核的阿片受体，支配瞳孔括约肌的副交感神经缩瞳核，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小，。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，可出现针尖样瞳孔，为吗啡中毒的特征。②兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。③促进抗利尿激素释放2.对平滑肌的影响：⑴胃肠平滑肌-----止泻及致便秘的作用。原因：•兴奋胃肠平滑肌，提高其张力;•抑制消化液的分泌，使食物消化延缓;•抑制CNS，使排便反射减少.⑵收缩胆道平滑肌：胆道奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压力增加，诱发胆绞痛。阿托品可缓解。⑶其他：收缩平滑肌(支气管、膀胱括约肌)；导致支气管哮喘、尿潴留。⑷对抗缩宫素兴奋子宫的作用，降低分娩子宫张力,产程延长。3.心血管系统⑴降压作用：①扩张容量血管及阻力血管；②抑制血管运动中枢；③释放组胺。⑵升高颅内压：因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致脑血管扩张。临床应用1、镇痛•用于各种原因引起的其他镇痛药无效的急性锐痛（严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症）•胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品•心肌梗死性心前区剧痛——镇静和扩血管2.心源性哮喘辅助治疗•心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、平喘、吸氧等综合治疗。[机制](1)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢；(2)扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；(3)镇静作用有利于消除心脏病人烦躁、焦虑情绪。3.用于消耗性腹泻选用阿片酊或复方樟脑酊。【不良反应】1.常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸困难、嗜睡、体位性低血压；2.耐受性及依赖性：连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。依赖性——表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，有明显强迫性觅药行为等。•戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。•急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧，呼吸抑制—用纳洛酮、尼可刹米治疗【禁忌症】1.分娩止痛及哺乳妇女、2.支气管哮喘及肺心病患者（因收缩支气管及抑制呼吸）3.颅脑损伤所致颅内压增高4.肝功能严重减退患者。可待因（Codeine）【特点】1.在体内脱甲基转化为吗啡后才产生作用；2.镇痛作用为吗啡的1/10；3.镇咳作用是吗啡的1/4；4.镇静、抑制呼吸作用比吗啡弱；5.成瘾性比吗啡小。6.用于中等疼痛和中枢性镇咳。哌替啶（度冷丁，Dolantin）【特点】1.镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用为吗啡的1/10；2.抑制呼吸、成瘾性小于吗啡；3.无镇咳、缩瞳作用；4.无止泻、致便秘作用；5.不延缓产程。6.过量中毒，中枢兴奋，惊厥【用途】1.剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；2.代替吗啡用于心源性哮喘3.麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。4.人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用于人工冬眠疗法。美沙酮1.p.o与注射均有效2.镇痛：强度与持续时间与吗啡相当；耐受性与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗。3.多次用药有明显镇静作用。4.抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比吗啡弱。5.适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛，也用于戒毒。t1/235h。芬太尼◆镇痛比吗啡强80倍，可用于各种剧痛。◆也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。◆与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。◆不良反应可用纳洛酮对抗。[禁忌]支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引起的昏迷患者。第三节┃其他镇痛药罗通定（rotundine，延胡索乙素）罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行气止痛之功。是消旋四氢巴马汀的左旋体。【机制】通过阻断脑内多巴胺受体，也可促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛作用。与阿片受体无关。3.用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛，也用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无影响。4.镇静和安定作用，用于疼痛性失眠；5.不良反应小，无成瘾性。【特点】1.口服吸收好；2.镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。【药理作用】纳洛酮（naloxone）的化构与吗啡相似，对阿片受体有竞争性拮抗作用，能快速对抗阿片类药物过量中毒。【临床应用】主要用于吗啡类及酒精类急性中毒，解除呼吸抑制及中枢抑制症状，也用于吸毒成瘾患者的诊断。纳洛酮也是重要的工具药。第四节┃阿片受体拮抗药小结、测试1.吗啡不用于慢性钝痛的主要原因是A.抑制呼吸B.疗效差C.有躯体依赖性D.易致体位性低血压2.吗啡主要用于A.头痛B.关节痛C.心肌梗死所致疼痛D.神经痛3.吗啡过量致死的主要原因是A.昏迷B.呼吸抑制C.循环衰竭D.体温下降4.吗啡的不良反应不包括A.眩晕B.成瘾性C.耐受性D.血压升高5.下列哪项不是吗啡的禁忌症A.支气管哮喘B.心源性哮喘C.肺心病D.颅内高压3.吗啡过量致死的主要原因是A.昏迷B.呼吸抑制C.循环衰竭D.体温下降4.吗啡的不良反应不包括A.眩晕B.成瘾性C.耐受性D.血压升高5.下列哪项不是吗啡的禁忌症A.支气管哮喘B.心源性哮喘C.肺心病D.颅内高压