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第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素(Macrolides,lincomycinsandpolypeptideantibiotics）王素敏河北医科大学药理教研室大环内酯麦迪霉素（16）螺旋霉素（16）红霉素（14）简介大环内酯类抗生素是抑菌药，通过与敏感菌的50S亚基可逆性结合抑制蛋白质的合成而起到抑菌的作用。林可霉素和克林霉素是同类药物。虽然这两药与红霉素的化学结构不相似，但都作用于同一结合部位，即林可霉素和克林霉素也与细菌的核糖体50S亚基结合而抑制蛋白质的合成。万古霉素主要抗革兰阳性菌，尤其是抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）本章主要内容•大环内酯类红霉素阿齐霉素克拉霉素林可霉素万古霉素简介•由链霉菌产生•弱碱性抗生素•结构特征－内酯结构的十四元环或十六元环大环－通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6－氨基去氧糖缩合成碱性苷第一节大环内酯类一、大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素（14元环）(代表药)乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类克拉霉素罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（十六元环）（十六元环）（十四元环）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，脑膜有炎症时，可进入脑脊液，血中药物浓度低组织中浓度相对较高胆汁中浓度最高3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄4.血浆t1/2不够长，多在2h内5.治疗尿路感染常需碱化尿液红霉素（erythromycin）（二）抗菌作用1.抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等相似：G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等略广：军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌（二）抗菌作用2.抗菌机理与50S亚基结合（-）转肽作用（-）抑制肽酰基转移酶tRNA位移蛋白质合成（三）耐药性特点:（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；耐药机制：1.产生灭活酶如：酯酶、磷酸化酶2.改变靶位结构：23SrRNA腺嘌呤甲基化3.降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少4.主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外(四)临床应用1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.首选用于军团菌、白喉带菌者、弯曲杆菌(败血症或肠炎)、支原体（肺炎）、衣原体感染（沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎）、妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗（五）不良反应1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应(半合成的胃肠反应轻微)主要不良反应静滴——血栓性静脉炎慢！静脉点滴过快易发生心脏毒性LQTS.长QT综合征临床表现——是一种少见的临床心血管疾病，其主要临床表现包括反复性晕厥或心跳骤停。LQTS的心电图特征——是一种心室复极延迟的疾病，表现为心电图（ECG）上QT间期延长、晕厥、恶性心律失常甚至猝死。2.肝损害：红霉素酯化物胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常3.耳毒性：4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用4.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长第一代大环内酯类（其他）（十六元环）乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麦迪霉素（medecamycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（Josamycin）特点：（与红霉素比较）1.体内过程.抗菌谱与红霉素相似；2.抗菌活性与红霉素相似或略低；4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗他霉素（rokitamycin）特点：（与红霉素比较）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；（罗红霉素血药浓度最高）3.半衰期延长；（阿奇霉素t1/2可达48h）4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；（治疗尿路感染不必碱化尿液）7.不良反应较少二、林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）1.抗菌谱：较窄作用强：G+球菌、厌氧菌是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌2.抗菌机理：（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+红霉素（交叉耐药）拮抗作用3.主要特点是骨组织浓度高主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎4.主要不良反应有胃肠道反应三、多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药2.抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂4.临床应用：一般不作为一线药，应用用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其他药物无效或过敏时）5.毒性大：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等肾毒性：蛋白尿、管型尿等变态反应——抗组胺药+皮质激素血栓性静脉炎注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用小结（一）1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应小结（二）6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻7.第二代大环内酯类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于G+菌对G-杆菌无效9.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同10.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高11.林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应小结（三）13.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效14.万古霉素类的抗菌机理抑制细胞壁粘肽的合成15.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用1.比较红霉素与其他第一代大环内酯和第二代大环内酯特点2.多肽类（万古霉素）类与β-内酰胺类在作用机制和抗菌谱上有何不同？复习思考题课间休息