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十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光----再谈吡格列酮用药地位•1TZDs的用药地位2006年罗格列酮全球总销售额超30亿美元全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)，增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚的降糖药物。1999~2007年：TZDs初露锋芒构筑辉煌初露锋芒1999年罗格列酮、吡格列酮先后经FDA批准在美国上市。高歌猛进2007年吡格列酮全球总销售额超30亿美元•22007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波•32007年5月21日：文迪雅事件StevenE.Nissen在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计，文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。Nissen；NEnglJMed27843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组•心肌梗死(MI)比值比为1.43(95%可信区间为1.03~1.98,P=0.03)•心血管性死亡比值比为1.64(95%可信区间为0.98~2.74,P=0.06)“大言”惑众？•4NissenSE,etal.NEnglJMed.2007,356:2457-2471.2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率22∶1允许罗格列酮继续销售！FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期服药后的心脏病风险还有待于长期临床试验提供更多的数据，但有必要提醒有心脏疾病的患者谨慎使用该药物。•52009年RECORD研究罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险Kaplan-Meierplotsoftimetotheprimaryendpoint(心血管死亡、心血管住院)HomePD,PocockSJ,Beck-NielsenH,etal.Lancet.2009,373:2125-2135.Kaplan-Meierplotsforcomponentsoftheprimaryendpoint(心血管死亡、心梗、卒中)•62010年6月同一作者的重复荟萃分析StevenE.NissenMI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险Nissen2010.6.28，ArchInternMed35531例2型糖尿病患者的56项随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组•心肌梗死(MI)比值比为1.28(95%可信区间为1.02~1.63,P=0.04)•心血管性死亡比值比为1.03(95%可信区间为0.78~1.36,P=0.86)•7NissenSE,etal.ArchInternMed.2010,170:1191-1201.欧洲药品管理局(EMA)同日声明：“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。“现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展2010年9月23日美国FDA宣布：将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。2010年11月中国SFDA声明：要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。•8FDA要求重审RECORD研究完整分析发表于2013年8月《美国心脏杂志》主要终点（第一次因心血管或不明原因、心梗或中风而出现死亡的时间）重新审查的风险比是0.95最初试验的风险比是0.93无明显差别！•92013年11月FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险•FDA11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制FDA于2013年11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制•10PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险Erdmann,etal.VascHealthandRiskMgt,2007,3(4):355-370.p=0.0085p=0.045p=0.034**减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率•15-24%-51%2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016）上，并在线发表于《NEJM》杂志。双盲、安慰剂对照、随机临床试验；3876例6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。平均观察4.8年。主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因死亡率，新发糖尿病以及认知下降。•17WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.P=0.007P0.001IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。-24%-51%•18WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.一波未平一波又起•27时间机构事件结果2011年6月9日法国卫生安全和健康产品委员会宣布暂停使用含吡格列酮药物法国成为唯一将吡格列酮撤出市场的欧洲国家法国CNAMTS研究显示吡格列酮有膀胱癌风险CNAMTS研究:对2006-2009年法国数据库资料进行回顾性队列分析，评估膀胱癌与吡格列酮的相关性。此回顾性分析纳入共1,491,060例2型糖尿病患者法国政府依据此研究禁用了吡格列酮法国CNAMTS研究存在严重缺陷：回顾性研究，循证证据等级低，且纳入年限较短(2006-2009)；未校正吸烟等膀胱癌高危风险因子NeumannA,etal.Diabetologia.2012,55(7):1953-1962.起源：法国CNAMTS吡格列酮研究6月9日法国宣布：暂停吡格列酮在法国的销售（包括艾可拓及其合剂）。6月10日德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。2011年膀胱癌事件进展•29吡格列酮销量断崖式下降•30ThomsonReutersCortellis:pioglitazone.21-Dec-20162014年4月美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险武田制药在美被罚60亿美元2014年04月，因涉嫌隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓（Actos）致癌风险，日本最大制药商武田制药近日被美国联邦法院陪审团处以60亿美元的惩罚性赔偿。作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时被处以30亿美元罚金。•312014年5月武田糖尿病药物案件胜诉美国伊利诺伊州迪尔菲尔德报道，武田美国股份有限公司5月22日宣布，陪审团对BerthaTriana和DeloresCipriano诉武田等一案（案件号No.6:12-cv-00064）作出判决，武田胜诉。此案件于3月10日在内华达州法院开庭，由法官KerryEarley审理。肯尼斯•格雷斯曼武田美国股份有限公司总法律顾问兼高级副总裁“武田对艾可拓的疗效和其对治疗2型糖尿病的重要性充满信心，并将继续积极地就此类案件进行辩护。”这一裁决标志着武田在六起艾可拓（盐酸吡格列酮）案件审理中共取得了五次胜诉。武田目前正在尽力改变唯一未获胜诉案件的裁决结果。•32台湾人群：吡格列酮使用与膀胱癌发生无显著相关性《DiabetesCare》2012年第1期封面文章：使用吡格列酮和未使用吡格列酮患者，膀胱癌的发生率分别为0.39%（10例）和0.30%（155例），两组无显著性差异（P=0.4424）。00.050.10.150.20.250.30.350.40.390.3膀胱癌发生率(%)使用吡格列酮(N=2,545)未使用吡格列酮(N=52,383)P=0.4424•33CHTseng.DiabetesCare.2012,35(2):278–280.KPNC&CNAMTS研究的比较KPNCCNAMTS方法学前瞻性回顾性时间长短（年）104规模（千计）1931,491全面量化了吡格列酮治疗时间是否按吸烟情况校正了结局指标部分否按基线A1c、糖尿病病程校正是否诊断时针对膀胱癌进行分期是否主要分析中使用的患者群年龄范围（岁）4040-79膀胱癌终点所有膀胱癌（包括原位癌）不包括原位癌KPNC研究背景：全名KaiserPermanenteNorthCalifornia，由美国宾夕法尼亚大学和美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病研究部联合进行，评价使用吡格列酮与膀胱癌发生风险的相关性(2002-2012)NeumammAetal.Diabetologia2012;55:1953-62.LewisJDetal.DiabetesCare2011;34:916-22.KPNC十年内分析结果已公开发布的KPNC中期分析结果：曾使用吡格列酮患者的膀胱癌风险未升高在193099例成人糖尿病患者中，随访期间，有34181例患者在接受吡格列酮治疗，1261(0.65%)例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌发病率分别为89.8/万人年和75.910/万人年，除去潜在的混淆因素外，两者的危险比为1.06，无明显差别。2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析）吡格列酮vs.其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险LewisJD,etal.JAMA.2015,314(3):265-277.•36EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南•372016年12月FDA放宽对吡格列酮的使用限制FDA12月发文要求武田更新吡格列酮类药品标签，添加最新的研究结果•382017年AACE/ACE2型糖尿病综合管理指南吡格列酮的膀胱癌风险已经在很大程度上被否定！•39GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Jan17.Nature：注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因伊马替尼伊马替尼+吡格列酮吡格列酮伊马替尼•40ProstS,etal.Nature,2015,525(7569):380-383.PNAS(美国科学院院报):注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量未联用吡格列酮组联用吡格列酮组•41Darash-YahanaM,etal.PNAS,2016,113(39):10890-10895.二甲双胍最新抗癌机制二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：1）核孔复合物（NPC）2）ACAD10酶二甲双胍能抑制线粒体活性，从而减少细胞能量，限制分子（具体为RagA-RagCGTPase异质二聚体）通过核孔运输。这一过程抑制了一个重要细胞生长分子—mTORC1，导致ACAD10激活，抑制生长，降低癌细胞生存能力。——2016年12月15日，发表在Cell杂志上•42LWu，Cell.2016,167(7):1705-1718.一个神药必须经历时间和临床的考验2016年FDA放宽对吡格列酮的使用限制；IRIS研究：吡格列酮具有心血管收益1999年吡格列酮经FDA批准在美国上市2013年FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险2014年美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险，罚60亿美元；武田糖尿病药物案件胜诉。2015年吡格列酮KPNC研究结果：未明显增加膀胱癌风险2009年RECORD研究：不增加心血管总发病率或死亡风险2006年吡格列酮全球总销售额达20亿美元2007年文迪雅事件心血管风波2011年法