吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的循证证据

吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的循证证据主要内容一．胰岛素抵抗的危害二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍胰岛素抵抗是2型糖尿病始动因素并贯穿始终Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339糖尿病进程（年）35030025020015010050250200150100500-10-15-5051015252030血浆葡萄糖(mg/dL)相关功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素作用β细胞功能餐后血糖空腹血糖PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnosis正常糖代谢受损糖尿病血糖失控、多种并发症一项关于普通人群，按性别、年龄分层（男450人，女438人，年龄：40-79岁），其胰岛素抵抗情况的流行病学研究胰岛素抵抗在多种代谢性疾病中高发Diabetes1998;47:1643–1649..020406080100Prevalenceofinsulinresistance(%)65.9N=888（男=450女=438）83.953.584.288.162.858.0亚洲人胰岛素抵抗亦不容忽视IntJObesRelatMetabDisord.2003;27(7):784-9.白种人中国人印度人胰岛素敏感指数(mg/minkgFFM/μU/ml)18.89.914.1048201216BMI相同时，中国人和印度人比白种人胰岛素抵抗更重！P=NS白种人中国人印度人BMI(Kg/m2)23.3±1.621.8±1.122.1±1.5*P=0.005（vs.白种人）﹡﹡T2DM的胰岛素抵抗必须要干预！胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素胰岛素抵抗贯穿整个T2DM自然病程胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症胰岛素抵抗参与糖代谢、脂代谢等多种代谢紊乱中国T2DM人群胰岛素抵抗严重危害大！需重视！怎么办主要内容一．胰岛素抵抗的危害二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍二甲双胍作为T2DM一线药物，具有一定增敏效果二甲双胍肝脏肌肉糖异生葡萄糖摄取激活AMPK激活AMPK脂肪肝肝脏胰岛素敏感性脂肪酸氧化VLDL合成ACC活化SREBP-1表达脂肪生成酶基因表达二甲双胍0102030405060708090100TZD胰岛素敏感性%陈家伦.临床内分泌学2011版.单用二甲双胍患者，胰岛素敏感性还有进一步提升约70%左右的空间0102030405060708090100二甲双胍&TZDs增加胰岛素敏感性比较：双胍Maximum30%胰岛素敏感性TZDsMaximum100%增敏更强效保护β细胞功能降糖更持久，减少继发失效陈家伦.临床内分泌学2011版若TZDs+双胍：012345678910吡格列酮二甲双胍吡格列酮+二甲双胍治疗前治疗15个月后5.837.435.716.875.738.7653%27%20%+葡萄糖输注速率(umol/[minkg])一组纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双胍、吡格列酮+二甲双胍，三组治疗15月后测定胰岛素敏感性二甲双胍+吡格列酮（卡双平）：1+12Metabolism2009Aug;58(8):1059-66作用机制:两种不同作用机制相叠加改善血糖控制+二甲双胍肝糖输出过多外周胰岛素抵抗（主要在肌肉、脂肪）吡格列酮一外一内，完美配合HbA1c(%)早期积极联合治疗口服降糖药+基础胰岛素口服降糖药+每日多次胰岛素生活方式调节口服降糖药单药治疗口服降糖药联合治疗口服降糖药大剂量治疗Durationofdiabetes769810ACTIONPOINT:HbA1c=7%HbA1c=6.5%更早达到控制目标减少大剂量单药物带来的副作用16周、双盲、开放标签研究：共纳入328例患者，随机接受吡格列酮30-45mg+二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗。Einhorn研究证实：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善血糖ClinTher.2000;22(12):1395-1409.安慰剂+二甲双胍吡格列酮+二甲双胍安慰剂+二甲双胍吡格列酮+二甲双胍*P≤0.05，与基线相比；†P≤0.05，与安慰剂+二甲双胍相比随访时间(周)随访时间(周)HbA1c平均改变(%)FPG平均改变(mg/dl)Einhorn研究显示：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善胰岛素敏感性p0.05-0.1ng/mL+0.1ng/mL-2.1ng/mL+0.4ng/mLp0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.5自基线的变化(ng/mL)胰岛素C-肽InsulinandC-peptideat16weeks安慰剂+二甲双胍吡格列酮+二甲双胍ClinTher.2000;22(12):1395-1409.PIOCOMB研究显示：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）能显著改善患者的血脂等代谢参数CardiovascularDiabetology2011,10:65远期收益：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）比其他常用联合方案全因死亡、MACE、心梗及卒中风险更低DeathMACEMIStroke0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Met+PioglitazoneMet+DPP4Met+RosiglitazoneMet+SulphonylureaSulphonylureaMet+InsulinHazardratio(±95%CIs)Referent0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Met+PioglitazoneMet+DPP4Met+RosiglitazoneMet+SulphonylureaSulphonylureaMet+InsulinHazardratio(±95%CIs)Referent0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Met+PioglitazoneMet+DPP4Met+RosiglitazoneMet+SulphonylureaSulphonylureaMet+InsulinHazardratio(±95%CIs)Referent0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Met+PioglitazoneMet+DPP4Met+RosiglitazoneMet+SulphonylureaSulphonylureaMet+InsulinHazardratio(±95%CIs)ReferentDeathMACE心梗卒中全因死亡率卒中MET+吡格列酮MET+罗格列酮MET+磺脲磺脲磺脲+胰岛素MET+吡格列酮MET+罗格列酮MET+磺脲磺脲磺脲+胰岛素MET+吡格列酮MET+罗格列酮MET+磺脲磺脲磺脲+胰岛素MET+吡格列酮MET+罗格列酮MET+磺脲磺脲磺脲+胰岛素JClinEndocrinMetab.2012;97(12):4605-4612MACEMI：心肌梗死MACE：主要心血管不良事件MI卒中主要内容一．胰岛素抵抗的危害二．吡格列酮联合二甲双胍（卡双平）：内外兼修三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍申办单位：杭州中美华东制药有限公司负责单位：南方医科大学珠江医院新诊断为2型糖尿病人吡格列酮二甲双胍片复方制剂（卡双平）与二甲双胍片单药治疗后血糖控制效果与安全性评价的比较研究研究中心号医院名称01南方医科大学附属珠江医院02广东医学院附属医院03汕头大学医学院第一附属医院04珠海市人民医院05佛山市中医院06中山大学附属第三医院试验参加单位及中心号1对照组:二甲双胍治疗2试验组:卡双平治疗Text试验方法随机、双盲、双模拟对照试验，12周观察N=65N=65筛选合格的病人进入12周的观察，总共入选了130例病例，被随机分成2个组，分别是卡双平组和二甲双胍（格华止500mg片剂）组。给药方法：每次一片，一天2次；受试者在第四周或第八周空腹血糖7mmol/L,剂量上调，增加至每天服用三次，每次服用一片8.578.447.086.860123456789二甲双胍组卡双平组治疗前治疗后HbA1c治疗前后变化%1.主要疗效指标——糖化血红蛋白用药12周后，两组的HbA1c均有明显下降（p0.01）卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p0.01）10.109.016.686.71024681012二甲双胍组卡双平组治疗前治疗后mmol/L空腹血糖治疗前后变化用药12周后，两组的空腹血糖均有明显下降（p0.01）2.次要疗效指标——空腹血糖13.7714.5810.569.440246810121416二甲双胍组卡双平组治疗前治疗后mmol/L餐后2h血糖治疗前后变化2.次要疗效指标——餐后2h血糖用药12周后，两组的餐后2h血糖均有明显下降（p0.01）卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p0.01）3.联合用药额外收益——卡双平组改善血脂水平00.511.522.533.54LDL-CTG治疗前治疗后3.413.072.331.76P0.05P0.05mmol/LTG、LDL-C治疗前后变化卡双平组治疗前后ΔHbA1C与ΔLDL-L(r=0.51,p=0.01)呈明显正相关（P＜0.05）4.安全性评价1.546.564.621.544.624.6202468101214161820低血糖恶心腹部不适二甲双胍组卡双平组%肯定有关的不良事件发生率情况两组在低血糖事件发生率、恶心及腹部不适等消化道症状上，无显著性差异。结果表明，卡双平在更好得控制血糖的同时，不良反应未增加，与二甲双胍相似。卡双平对HbAlc、2hPG的改善较二甲双胍显著卡双平具有脂代谢改善的额外收益卡双平与二甲双胍同样具有良好的安全性试验小结主要内容一．胰岛素抵抗的危害二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍谢谢