激素临床应用

糖皮质激素：不良反应与用药对策副作用药理作用生理作用主办：镇雄县卫生局主讲：镇雄县人民医院脊柱关节外科副主任李攀卫生指导文件•《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》卫办医政发（2011）23号激素药理作用•抗炎•免疫抑制抗过敏•抗休克•对物质代谢影响•激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效”的功效。•激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生没用过。•然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。激素选择的基本原则•当其他治疗无反应（或无效）时使用•应选用生物半衰期短的制剂•应使用钠潴留作用最少的制剂•应使用HPA轴抑制作用最小的制剂•应使用最小有效剂量和最短的治疗时间激素治疗的禁忌症绝对1、既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏者2、全身性霉菌感染相对1、糖尿病2、不能控制的高血压3、结核病4、银屑病5、精神病史•临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤其是骨关节痛的病人，不仅给病人身体造成了损害，也给社会带来了负担。•这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药等几个方面，来讨论合理使用激素的问题。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型，不适当的停药方式。•药源性肾上腺皮质功能亢进–表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。•医源性肾上腺皮质功能不全–大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。–连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。–预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。激素应用中有许多似是而非的问题，例如：•一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？•泼尼松10mgq.d（8Am）与地塞米松1.5mgq.d（8Am）一样吗？•一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？•每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？在激素临床应用中，有许许多多的、似是而非的问题。虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素。•当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。•如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服激素，或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。•但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜，或者可能会需要反复使用激素者，例如支气管哮喘等。•对于这些长疗程的激素使用者，或可能反复使用激素者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。•否则，不但造成日后激素减药和停药困难。而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。选用哪一种激素？•激素类药物按其作用时间的长短分为：–短效激素：可的松、氢化可的松–中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙（对氟米松、氟泼尼松7版）–长效激素：地塞米松、倍他米松–改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松（复方倍他米松）等–复方制剂：泰必治•长效激素：抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。•中效激素：治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。•短效激素：虽然（可的松、氢化可的松等）对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。•如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用呢？•首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜0~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。•因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。•维持用量用每日1次短效或隔日一次中效激素•如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激素。•如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。•将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。•因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。•康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。•由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力，但这是错误的治疗。•因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。•但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。•美国风湿病学会建议（2001）•糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)•改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动•使用活性维生素D并补充钙剂•使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）•检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）•如果BMD不正常（T-评分小于-1）•使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）•如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗•如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD可见，美国风湿病学会是将“活性维生素D＋补充钙剂”作为接受糖皮质激素治疗的患者，防治骨质疏松的首选治疗。应用最广泛的活性维生素D制剂•维生素D制剂(Cacitrio)化学成分：1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)商品名：罗盖全(0.25ug/粒)•阿法骨化醇（Alphacalcidol）化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：阿法D3(0.25ug/粒）阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒）维生素D制剂的生理作用•对骨骼的作用：维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨矿化,同时又能调节骨胶原的合成对蛋白聚糖合成的作用•通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的维生素D制剂可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成钙、维生素D制剂与骨质疏松•钙元素的吸收减少是人体骨骼系统退变的一个因素。•但就大多数骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏松，其根本的发病原因是由于体内激素调节系统紊乱而导致的内分泌代谢异常，这种代谢异常使得骨骼对钙元素的摄取、吸收和利用能力下降而出现病变钙与维生素D制剂的联合•目前的研究证明：适量的钙与维生素D制剂的补充不仅可确实提高骨量，还可有效地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松骨折的发生。（碳酸钙D3片）激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常抗炎与免疫抑制剂抗感染作用由小到大依次是：•非甾体抗炎药：•低剂量激素：Prednisone＜10mgqd•雷公藤制剂•甲氨蝶呤：10～15mg/wk•中~大剂量激素：Prednisone0.5～1mg/kg•环磷酰胺、激素冲击治疗•MP冲击治疗•一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的1~2周才出现。•不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。•但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。•文献报道，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。•在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。•若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。•中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。•冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：•MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。•我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射质子泵抑制剂H2受体阻滞剂。•多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•无菌性骨坏死–必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。–在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。•研究显示：对551例SARS患者进行骨坏死普查,其中12例未用激素,539例应用剂量不等的皮质激素(80-30000mg)。从停药至普查的时间为3-9个月。结果12例未用激素者,未检出骨坏死。539例应用激素者检出骨坏死176例(32.7%)。--《皮质类固醇与骨坏死关系的临床研究》。中华外科杂志2005年8月第43卷第16期行为与精神异常–激素减量–镇静、抗精神病治疗–手术、创伤•合理使用•切忌滥用•着眼当疾•兼顾全身谢谢！