2型糖尿病口服降糖药新进展11

2型糖尿病口服降糖药物新进展糖尿病患病率的增长情况Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702全世界患病率2003:1.89亿2025:3.24亿增长72%171366050100150200250300350400糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF…而且,流行性日益加剧糖尿病患者*（百万人全球）200020303+million死亡1+million截肢500,000+肾衰300,000+失明USD150+billion直接护理开支疾病本身已经让我们付出沉重的代价…糖尿病每年给全世界带来的影响举例*1+million截肢中国2型糖尿病患者血糖控制现状——HbA1c分布情况潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，《中华内分泌代谢杂志》20：420-424，2004达标率%血糖达标患者人数不足26%25.929.544.6010203040506.56.5~7.57.5胰岛素治疗胰岛素和口服药口服药没有治疗美国成年人糖尿病治疗情况中国2007版2型糖尿病防治指南中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c6.5%3个月后HbA1c6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24）饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c6.5%非超重患者（BMI24）促胰岛素分泌磺脲类格列奈类口服降糖药分类促进葡萄糖吸收双胍类抑制肠道葡萄糖吸收糖苷酶抑制剂增加胰岛素敏感性噻唑烷二酮类促胰岛素分泌剂磺脲类药物:sulfonylureas,SU非磺脲类药物:瑞格列奈那格列奈磺脲类作用机理①与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素胞泌；刺激胰岛B细胞释放胰岛素②胰外作用（增加胰岛素敏感性）a．减轻肝脏胰岛素抵抗b．减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类分类第一代磺脲类：甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)优降糖格列齐特(gliclazide)达美康格列吡嗪(glipizide)美吡哒格列喹酮(gliquidone)糖适平第三代磺脲类格列美脲(glimepiride)亚莫利药代动力学药物最大量日次数代谢/排泄作用时间(mg/d)(h)(h)格列本脲1.25-151-3肝肾16-2410格列美脲2-81肝肾16-245-9格列吡嗪2.5-302-3肝肾16-242.5-4格列喹酮15-1802-3肝胆81-2格列齐特40-3201-2肝肾10-2410-12瑞易宁5-201肝肾247（格列吡嗪控释片）达美康缓释片30-1201肝肾2412-20磺脲类副作用①磺脲类主要副作用为低血糖--低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。②可能的心血管不良反应？？--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应（缺血预适应）。餐前30min服用两种SU类药物一般不同时应用每种SU类药物一般不超过其极量轻、中度肾功能不全，可用糖适平一旦发生真性继发性失效，应及早采用联合治疗或胰岛素磺脲类注意事项原发性SU类药物失效新诊断的糖尿病，应用SU类药物1—3月以上，剂量达日最大量的1/2或2/3以上，FBG10.0mmol/L,同时排除饮食、运动和应激等因素。继发性SU类药物失效开始治疗一年有效以上，其后排除饮食、运动和应激等因素，足量使用足够长时间没达到良好的血糖控制。格列奈类瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）--餐时血糖调节剂与磺脲类药物相似，作用位点不同。在于恢复胰岛素早时相分泌，葡萄糖依赖性，低血糖反应少。初始剂量0.5mg，tid，餐前，最大单剂量4mg；诺和龙的药代动力学特点诺和龙®可模拟生理性胰岛素分泌应答快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平达峰时间：1小时半衰期：1小时起效时间：0-30分钟清除时间：4-6小时格列奈类那格列奈（nateglinide，唐力）氨基酸衍生物，与B细胞上磺脲类药物受体亚单位结合，刺激胰岛素分泌快而短暂。起始剂量30-60mg/次，tid，最大剂量120mg/次，餐前服用。促进葡萄糖吸收——双胍类（1）作用机理①减少肝脏葡萄糖的输出②促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉③降低脂肪和葡萄糖的氧化④增加小肠葡萄糖的转换双胍类（2）种类①苯乙双胍（降糖灵）②二甲双胍（格华止）（3）用法小剂量开始，餐中或餐前，250mg/次，根据血糖调整剂量。双胍类（4）药代动力学①摄取6小时内，从小肠吸收②达峰时间为1－2小时③半衰期为4－8小时④从肾脏中清除双胍类（5）副作用①常见有消化道反应，恶心、呕吐、腹胀、腹泻②乳酸性酸中毒：多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意双胍类禁忌症肾功能减退(女Cr124umol/L；男Cr124umol/L）肝功能减退缺血、缺氧状态急性并发症孕妇，酗酒者，老年人80岁二甲双胍在2型糖尿病中首选2007年ADA糖尿病治疗指南α-葡萄糖苷酶抑制剂作用于小肠上皮细胞刷状缘竞争性与葡萄糖淀粉酶结合并抑制其活性延缓淀粉及寡多糖向葡萄糖、果糖转化减低餐后血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂（1）药代动力学：达峰时间：1－1.5小时；半衰期：2.7-9.6小时（2）片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg，进餐第一口服用（3）副作用消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。α-葡萄糖苷酶抑制剂适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者与磺脲类药物联用有互补作用与胰岛素联合治疗1、2型糖尿病糖耐量低减的治疗胰岛素增敏剂--噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）（1）分类环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮（pioglitazone（2）作用机理①高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)②促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取，罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位③曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子α，减少胰岛素抵抗。④减少肝中糖异生作用⑤无胰岛素存在时,不具备降糖作用（4）胰岛素增敏剂用法罗格列酮4-12mg/d，起始剂量4mg/d吡格列酮15-45mg/d，15mg/d开始（5）胰岛素增敏剂副作用①头痛、乏力、腹泻②使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命③与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖④部分患者的体重增加⑤可加重水肿⑥可引起贫血和红细胞减少小结药物促胰岛素分泌双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂种类磺脲类非磺脲类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止）阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮作用机理刺激胰岛素分泌加强外周组织（肌）对葡萄糖的摄取延缓肠道碳水化合物的吸收提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗服法餐前30分钟服用餐时或餐后服用餐时第一口饭服用每日固定一个时间服用副作用主要是低血糖腹胀、厌食、腹泻、恶心、呕吐腹胀、排气增加、腹痛、腹泻与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖小结药物促胰岛素分泌双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂种类磺脲类非磺脲类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止）阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮作用机理刺激胰岛素分泌加强外周组织（肌）对葡萄糖的摄取延缓肠道碳水化合物的吸收提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗服法餐前30分钟服用餐时或餐后服用餐时第一口饭服用每日固定一个时间服用副作用主要是低血糖腹胀、厌食、腹泻、恶心、呕吐腹胀、排气增加、腹痛、腹泻与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖小结药物促胰岛素分泌双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂种类磺脲类非磺脲类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止）阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮作用机理刺激胰岛素分泌加强外周组织（肌）对葡萄糖的摄取延缓肠道碳水化合物的吸收提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗服法餐前30分钟服用餐时或餐后服用餐时第一口饭服用每日固定一个时间服用副作用主要是低血糖腹胀、厌食、腹泻、恶心、呕吐腹胀、排气增加、腹痛、腹泻与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖小结药物促胰岛素分泌双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂种类磺脲类非磺脲类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止）阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮作用机理刺激胰岛素分泌加强外周组织（肌）对葡萄糖的摄取延缓肠道碳水化合物的吸收提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗服法餐前30分钟服用餐时或餐后服用餐时第一口饭服用每日固定一个时间服用副作用主要是低血糖腹胀、厌食、腹泻、恶心、呕吐腹胀、排气增加、腹痛、腹泻与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖小结药物促胰岛素分泌双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂种类磺脲类非磺脲类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止）阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮作用机理刺激胰岛素分泌加强外周组织（肌）对葡萄糖的摄取延缓肠道碳水化合物的吸收提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗服法餐前30分钟服用餐时或餐后服用餐时第一口饭服用每日固定一个时间服用副作用主要是低血糖腹胀、厌食、腹泻、恶心、呕吐腹胀、排气增加、腹痛、腹泻与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖