SEPSIS新定义,新标准,新思考

SEPSIS3.0——新定义，新标准，新思考SEPSIS——已高度重视死亡率无明显减少20%～70%发病率仍不断增加2倍，4倍临床治疗无革命性突破重大威胁和挑战达摩克利斯之剑EpidemiologyandmicrobiologyofsepsisinmainlandChinainthefirstdecadeofthe21stcenturyInternationalJournalofInfectiousDiseases.2015,31:9–14SEPSIS定义不断更新1991……1904初级认识SEPSIS1.0(ACCP/SCCM)Sepsis（INF+SIRS)SeveresepsisSepticShockSEPSIS2.0(ACCP/ESICM/SCCM/ATS/SIS)2001symptom+signs标准复杂未广泛应用2016organdysfunctionassociatedwithinfectionSEPSIS3.0(ESICM/SCCM)脓毒症新定义：Sepsisislife-threateningorgandysfunctioncausedbyadysregulatedhostresponsetoinfection.感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍。脓毒症休克新定义：Septicshockisasubsetofsepsisinwhichunderlyingcirculatoryandcellular/metabolicabnormalitiesareprofoundenoughtosubstantiallyincreasemortality.脓毒症的组成部分，表现为循环和细胞/代谢异常，足以显著增加死亡率。sepsis-relatedorganfailureassessment（SOFA)脓毒症新的诊断标准：SOFA≥2分（ICU）qSOFAR≥22,GCS≤13，SB≤100mmHg（非ICU,快速床旁)脓毒症休克新的诊断标准：积极容量复苏后，需要血管收缩药维持MAP≥65mmHg,血乳酸＞2mmol/LSEPSIS治疗指南不断完善2012200220032008冰山之下免疫，凝血代谢，内分泌对SEPSIS本质认识，只看到冰山一角SIRS，SIRSSEPSIS不仅仅是炎症根本问题：内稳态紊乱，功能障碍反应失调炎症心血管神经代谢免疫内分泌凝血SIRS能说再见吗？NO对感染产生的适应性反应，无损伤性存在，但不作为SEPSIS诊断标准在发生炎性风暴同时，激活人体靶向免疫SEPSIS新定义中宿主反应失调包含了炎症反应的失衡全身炎症反应综合征（SIRS）促炎介质：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、ADP、LTB4、TXA2、PF3-4、P选择素、L选择素等代偿性抗炎反应综合征（CARS）抑炎介质：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF-α受体、TGF-β、NO单核细胞HLA-DR表达率＜30%可诊断失代偿性炎症反应综合征（MARS）持续性炎症、免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）炎症反应的几个概念免疫抑制免疫失衡早期MODSURGICALINFECTIONS,2016,17(2):167PICS是MOF新的表现形式JAdvNutrHumMetab.2015，1(1):1~9PICS标准PathogenicMicrobesinfectiondysregulatedhostresponsesepticshockMODSacutestagePersistentInflammationImmunosuppressionCatabolismPICSSEPSIS:存在持续炎症反应、免疫、代谢失衡MitochondriaCoagulationImmuneEndotheliumMicrocirculationdysfunctionExcessiveinflammationImmunesuppressionImmunesuppressionImbalanceorgandysfunctionCritCareMed2014;42:771–780CD4、CD8T淋巴细胞变化CD4、CD8T淋巴细胞随着脓毒症的发展，逐渐减少CritCareMed2014;42:771–780IL-6逐日减少（7.8pg/ml/day）IL-10逐日增加（4pg/ml/day）CritCareMed2014;42:771–780炎症介质IL-6和IL-10的变化炎症-凝血回路是SEPSIS发展的重要环节关键的5个环节：1.内毒素诱导2.炎性介质释放3.内皮细胞损伤4.凝血功能障碍5.组织氧化应激缺血损伤CritCare2010;5(suppl2):S7-S12炎症和凝血，天生一对，不可分割SEPSIS:微循环功能失调CCM2009;37:291-304KeyPointCriticalCare2006,10:221HealthyvolunteerSepsisCompletestasisStasis/highflow1.为什么如此多的药物及治疗方法对SEPSIS无效？SSC指南还管用吗？2.有无新的有效治疗策略？3.未来在增加SEPSIS救治成功机会上能做点什么？NewStrategiesforEffectiveTherapeuticsinCriticallyIllPatients.JAMA.2016;315(8):747-748.脓毒症新定义和诊断标准是优化临床诊治的必然要求，能否推动治疗策略上的新思考？SEPSIS是一个病理生理极为复杂的综合症如何早期诊断和评估宿主的反应性十分重要可用的实验室诊断和床旁诊断炎症的评估免疫的评估凝血的评估内皮细胞功能的评估微循环的评估新的思考炎症对传统凝血相关检测的影响ACT延长抗凝血酶减少D-二聚体升高纤维蛋白降解产物(FDP)升高纤维蛋白原升高炎症的评估全血细胞纤维蛋白原CRPACTPCTTNF-α、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10内毒素免疫的评估淋巴细胞总数单核细胞HLA-DRCD4、CD8、CD4/CD8内皮细胞功能评估游离血栓调节蛋白sTM游离组织因子sTF游离E选择素循环内皮细胞多糖包被发生脓毒症后1-3天。数周之后（PICS）。Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis.2013March;13(3):260–268.脓毒症死亡高峰免疫调理治疗患者免疫状态寻找免疫治疗时机合适的药物进行免疫调节的治疗早期？后期？抗炎反应为主？抑炎反应为主？增强免疫？抑制免疫？患者时机药物剂量疗程抑制早期SIRS是否能减少死亡率？早期感染更加难以控制；延长后期免疫受抑制的时间；增加院内二重感染的发生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制发生率升高；针对SIRS还是CARS?SIRS?什么药？CARS?CritCareMed2014;42:771–780结论：针对CARS，可能可以减少住院天数和降低死亡率。早期针对CARS，增强免疫改善预后常用增强免疫药物GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）明显增加TNFa水平Thymosinalpha-1（胸腺肽a-1）快速恢复mHLA-DRInterleukin7(IL-7)Anti-programmeddeath-1（Anti-PD-1）ApplicationofAntibioticPharmacodynamicsandDosingPrinciplesinPatientsWithSepsis.CriticalCareNurse，2016，l36（2）：22抗生素治疗抗生素不能清除内毒素，甚至诱导炎性介质中医“菌毒炎”并治的学说——是脓毒症治疗的辩证思维血必净，30年研发，多靶点治疗，SFDA唯一批准治脓毒症的中成药39本研究表明：血必净注射液能够有效治疗严重脓毒症引起的弥散性血管内凝血，并可改善严重脓毒症合并弥散性血管内凝血患者的短期预后，其机制可以用内皮保护作用来解释，并且主要取决于增加血小板数量和降低凝血酶原时间。17.GenfaL,JiangZ,etal.Thescreeningandisolationofaneffectiveanti-endotoxinmonomerfromRadixPaeoniaeRubrausingaffinitybiosensortechnology.IntJImmunopharmacol.2005;5:1007-101718.吕根法等以类脂A为靶点应用生物传感器技术筛选抗内毒素中草药河南科技大学学报(医学版)2010;28(1):1-4血必净竞争性结合脂质A，拮抗内毒素赤芍水提取物五没食子酰基葡萄糖（PGG）与内毒素脂多糖的脂质A的亲和性最强，可与脂质A直接结合，使内毒素失活【17】赤芍水提物与脂质A有较高结合力，对内毒素的破坏率达91.2%【18】1、血必净能拮抗内毒素19.张萃丹参酮ⅡA等活血化瘀类中药抗内毒素作用的筛选山西医科大学学报2010;41(7):621-62320.许锋等丹参及丹参素对内毒素刺激下肝巨噬细胞分泌细胞因子影响的动态观察中国危重病急救医学1996;8(5):262-26521.Wang-LinJ,etal.Paeoniflorininhibitssystemicinflammationandimprovessurvivalinexperimentalsepsis.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology.2009;105:64-71血必净有效抑制炎性细胞的炎症因子释放丹参酮能抑制由内毒素诱导的TNF-α、IL-1的产生【19】丹参素对内毒素刺激分泌的炎性介质IL-1、IL-6、TNF-α有明显抑制作用【20】赤芍苷能降低IκB激酶活性，从而抑制对LPS反应中的NF-κB通路活性【21】2、血必净能抑制炎性介质25.伟等羟基红花黄色素A缓解脂多糖诱导家兔白细胞活化的作用药学学报2011;46(2):153−15726.沈传陆等丹参对内毒素影响内皮细胞凝血和纤溶功能的作用中华血液学杂志1993;14(10):54024.赵燕等丹参对内毒素血症早期中性粒细胞-内皮细胞粘附作用的影响四川大学学报(医学版)2004;35(3):320-322血必净有效阻止炎性介质对内皮细胞的损伤红花黄色素A抑制PMN活化，阻止白细胞黏附于内皮细胞诱导其形态的改变【22】丹参与内毒素一起作用于内皮细胞后，内皮细胞表面TF活性和分泌的PAI活性明显减少，PA活性显著增加，而PGI2分泌量无显著变化【23】丹参具有抑制内毒素血症早期中性粒细胞与内皮细胞粘附的作用【24】3、血必净能保护内皮细胞25.赵金明等红花黄色素抗凝血作用及对血小板聚集影响的研究实验动物科学2009;26(6):30-3226.杨锐等川芎嗪对凝血-纤溶系统酶活性的影响同济医科大学学报1995;24(5):362-36427.杨铁虹等当归多糖对凝血和血小板聚集的影响中药材2002;25(5):344-345血必净有效改善凝血功能红花黄色素A明显延长大鼠血浆TT、PT、APTT，明显降低Fib含量，显著抑制由ADP引起的血小板聚集【25】川芎嗪对凝血过程中的凝血活酶和凝血酶的生成及活性有明显抑制作用，能加速或增加尿激酶对纤溶酶原的激活作用或者增强纤溶酶对纤维蛋白的降解作用【26】当归多糖能显著延长凝血时间，显著延长TT和APTT【27】4、血必净能改善凝血功能28.张宇等红花黄素抗氧化作用在缺血再灌注损伤中的保护机制中华中医药杂志2011;26(10):2325-232829.匡培根等局灶性缺血再灌注时丹参对热休克蛋白70的影响-免疫细胞化学及病理学研究卒中与神经疾病1996;3(2):61-6430.肖健等羟基红花黄色素A对大鼠急性脑缺