29 胰岛素及口服降糖药

胰岛素及口服降糖药李冬玲讲师Office：科教楼906室E-mail:[e-mail]第二十九章纲要1、糖尿病(DiabetesMellitus)概述2、胰岛素(Insulin)3、口服降血糖药(OralHypoglycemicDrugs)3-1胰岛素增敏药：噻唑烷二酮类3-2磺酰脲类(Sulfonylureas)3-3双胍类(Biguanides)3-4α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitors)3-5其他：瑞格列奈糖尿病概述糖尿病(diabetesmellitus)：是一组因胰岛素绝对或相对不足而导致的以长期血糖水平增高为特征的代谢性疾病。分为两大类：1型糖尿病：多发于儿童和青少年，依赖胰岛素维持生命；2型糖尿病：不依赖胰岛素维持生命。危害主要来自并发症：高血糖对肾、视网膜、心脏、脑血管、神经、眼底、足部等引起的并发症。糖尿病的诊断1、尿：肾糖阈：血糖160-180mg/ml；2、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标：空腹血糖高于7.0mmol/L,随机血糖高于11.1mmol/L；3、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）；4、糖化血红蛋白A1（GHbA1）；反映取血前8～12周的平均血糖状况；5、自身免疫反应的标志性抗体：1）胰岛细胞抗体（ICA）；2）胰岛素自身抗体（IAA）；3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）；6、血浆胰岛素和C肽测定：血浆胰岛素：β细胞分泌胰岛素功能的参考指标。血浆C肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确反映胰岛β细胞功能。糖尿病的诊断流程OGTT＝口服葡萄糖耐量试验NGT＝糖耐量正常IGT＝糖耐量减低1型糖尿病2型糖尿病胰岛β细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏胰岛素依赖型非胰岛素依赖型胰岛素控制饮食、运动口服降血糖药糖尿病的治疗治疗糖尿病药物的分类1、胰岛素2、口服降糖药：(1)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类(2)磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪；(3)双胍类：苯乙福明，二甲双胍；(4)葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖；(5)其他：瑞格列奈。第一节胰岛素胰腺分为外分泌腺和内分泌腺两部分。外分泌腺主要分泌胰液，内分泌腺由大小不同的细胞团──胰岛所组成，分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素等，调节物质代谢。腺泡RBCD细胞导管α细胞β细胞胰岛α细胞分泌：胰高血糖素β细胞分泌：胰岛素D细胞分泌：生长抑素胰岛素概述Banting,right,andBest,left,withoneofthediabeticdogsusedinexperimentswithinsulin.FrederickG.BantingandJohnMacleodwereawardedtheNobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1923forthediscoveryofinsulin.胰岛素,insulin【药理作用】胰岛素是调节糖代谢使血糖维持于正常的重要激素，此外也影响脂肪和蛋白质代谢。1.糖代谢：血糖利用增加，来源减少→血糖↓促进G转运增加G摄取加速G氧化和酵解促进糖原合成促进G转化为脂肪抑制糖原分解、异生增加血糖利用减少血糖来源血糖↓胰岛素,insulin2.脂肪代谢促合成、抑分解→游离脂肪酸↓，酮体↓增加脂肪酸的转运增加丙二酰辅酶A减少游离脂肪酸和酮体生成3.蛋白质代谢促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解。4.钾离子转运促K+内流→提高细胞内K+浓度→降低血K+。促进脂肪酸合成抑制脂肪酸分解胰岛素,insulin【作用机制】受体：两个α亚单位膜外含Insulin结合部位两个β亚单位跨膜蛋白有TPK活性葡萄糖转运体胰岛素,insulin【临床应用】1.糖尿病各型均有效。①1型糖尿病；②饮食控制及口服药物不能控制的2型（重症），③严重并发症：酮症酸中毒和糖尿病昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩等；⑤糖尿病术前处理。2.细胞内缺K+：防治心梗时心律失常。胰岛素,insulin【不良反应】1.血糖过低严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。2.过敏反应一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。必要时给予抗组胺药或糖皮质激素处理，重者可换用高纯度制剂或人胰岛素。3.胰岛素抵抗性急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。慢性：体内生成胰岛素抗体。4.局部反应：注射部位脂肪萎缩（女男）；应用高纯度反应↓。胰岛素,insulin【药动学】1.口服被胃肠道消化酶降解，必需注射给药；2.皮下注射吸收快，维持数小时；3.基本以游离形式存在于血循环中，血浆蛋白结合率10%；4.主要在肝、肾灭活；经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键而使得A、B两链解离，也可在肾脏中为胰岛素酶直接水解；5.为延长作用时间，以碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）修饰。胰岛素,insulin胰岛素制剂分类：短效：正规胰岛素（regularinsulin)半慢胰岛素锌混悬液semilanteinsulin中效：低精蛋白锌胰岛素Lanteinsulin,慢胰岛素锌混悬液rotaminezincinsulin,长效：精蛋白锌胰岛素Protaminezincinsulin,特慢胰岛素锌混悬液ultralanteinsulin第二节口服降糖药口服降糖药的分类（主要用于2型糖尿病）：1.胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类，罗格列酮；2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲，格列苯脲；3.双胍类：苯乙福明，二甲双胍；4.α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖；5.其他：瑞格列奈。一、胰岛素增敏药胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类化合物，一类新型的治疗糖尿病的药物。能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone)胰岛素增敏药【药理作用】1.改善胰岛β细胞功能：胰岛面积、密度↑，β细胞衰退↓2.改善胰岛素抵抗、降低血糖：降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，降低空腹血糖、餐后血糖。三改善一防治胰岛素增敏药【药理作用】2.改善脂肪代谢紊乱：甘油三酯↓，HLD↑，LDL↓。3.防治2型糖尿病血管并发症：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗AS；延缓蛋白尿，改善肾小球病变。胰岛素增敏药【临床应用】用于胰岛素抵抗和2型糖尿病。【不良反应】1.具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生少；2.嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状。二、磺酰脲类sulfonylureas常用的磺酰脲类口服降糖药：第一代：少用甲苯磺丁脲，氯磺丙脲；第二代：格列本脲，格列喹酮（降糖作用↑10-100倍）；第三代：格列齐特（抑制血小板聚集、甘油三酯合成）磺酰脲类sulfonylureas【药理作用】1.降血糖作用：对正常人或胰岛功能尚未完全丧失的患者有降糖作用。①促进胰岛素释放②增强胰岛素作用③抑制胰高血糖素分泌促释放磺酰脲类sulfonylureas【药理作用】2.抗利尿作用氯磺丙脲格列苯脲可促进抗利尿激素的分泌，用于尿崩症。3.对凝血功能的影响第三代增加血纤维蛋白溶解原活性、降低血小板粘附力→糖尿病微血管并发症延缓。【临床应用】1.糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的2型糖尿病人。2.尿崩症：氯磺丙脲。磺酰脲类sulfonylureas【不良反应】1.胃肠道反应；2.过敏反应：皮疹等；3.持久性低血糖（用药过量所致）；【相互作用】1.蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。2.酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。三、双胍类双胍类：二甲双胍（甲福明、降糖片）丁双胍（丁福明）；苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）—有些国停用。苯乙双胍二甲双胍丁双胍双胍类biguanides【药理作用】特点：仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。机理：1.促进组织对葡萄糖的摄取：增加肌肉组织内葡萄糖无氧酵解、减少肝内糖异生、减少肠道葡萄糖吸收、抑制胰高血糖素；2.改善血脂：降低甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL，血管并发症延缓。促利用双胍类biguanides【临床应用】轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单纯控制饮食无效者；与胰岛素或磺酰脲类合用于中、重度2型糖尿病。【不良反应】1.消化道反应，发生率高。2.严重：乳酸性酸血症（增加无氧酵解而不增加有氧氧化）。四、葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【药理作用】小肠竞争抑制α-葡萄糖苷酶→延缓G产生和吸收→血糖↓。【临床应用】轻、中度2型糖尿病，尤其适用于老年患者。五、其他瑞格列奈repaglinide1.模拟胰岛素生理性分泌。2.刺激胰岛素释放，降低血糖：通过与特异性受体结合，阻断β细胞KATP通道，增加钙内流，促进胰岛素释放。3.降糖作用强于格列苯脲，但不易引起低血糖。4.用于2型糖尿病。口服降糖药物小结药物分类机制临床应用不良反应噻唑烷二酮类三改善一防治胰岛素抵抗2型糖尿病少磺酰脲类促胰岛素释放胰岛功能未丧失的2型糖尿病低血糖双胍类促进葡萄糖利用轻症糖尿病乳酸性酸血症葡萄糖苷酶抑制剂减少小肠葡萄糖吸收轻中度2型糖尿病胃肠道症状瑞格列奈促胰岛素释放2型糖尿病少口服降糖药物小结口服降糖药治疗靶点Glucoseproduction噻唑烷二酮类双胍类Glucoseabsorption葡萄糖苷酶抑制剂Insulinsecretion磺酰脲类瑞格列奈Peripheralglucoseuptake噻唑烷二酮类双胍类LessglucoseintobloodIncreaseinsulinsecretionMoreglucoseleavebloodintotissueRestorenormalglucoselevelinbloodLiverIntestinePancreasAdiposetissueMuscle教学大纲1.重点掌握口服降糖药物的分类；2.掌握胰岛素、胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类的药理作用、临床应用和不良反应；3.了解阿卡波糖、瑞格列奈的药理作用与临床应用；4.了解胰岛素常用制剂的分类。