房颤患者抗凝治疗

心房颤动的抗栓治疗心房颤动的临床分类和定义房颤是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。房颤与栓塞房颤持续48h即可形成左心房附壁血栓,左心耳是最见的血栓附着部位。左心房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞,其中90%是脑动脉栓塞。10%是外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓塞等。根据Framingham研究的数据非心脏瓣膜病房颤引起脑栓塞发生率是对照组的5.6倍心脏瓣膜病合并的房颤引起脑栓塞则是对照组的17.6倍非心脏瓣膜病房颤患者每年栓塞事件发生率为5%左右。是非房颤患者的2~7倍心房颤动的抗栓治疗1）血栓栓塞及出血风险评估：1.房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的,对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险；非瓣膜性房颤脑卒中风险评估方法：CHADS2评分相对简单,便于应用,但其不足是对脑卒中低危患者的评估不够细致。CHA2DS2-VASc评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值。可更准确地预测栓塞事件。房颤患者的生存曲线也与CHA2DS2-VASc评分相关,但与CHADS2评分不相关。CHADS2CHA2DS2-VASc1.血栓栓塞风险评估CHA2DS2-VASC评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值2.抗凝出血危险评估(HAS-BLED评分):注:高血压定义为收缩压160mmHg;肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素2倍正常值上限,丙氨酸转氨酶3倍正常值上限;肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L;出血指既往出血史和/或出血倾向;国际标准化比值(INR)值易波动指INR不稳定,在治疗窗内的时间60%;药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药3.血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险总结从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出,出血和血栓具有很多相同的危险因素,出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗的适应证CHA2DS2-VASc评分≥2)仍应进行抗凝治疗,而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED评分≥3的患者,应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素,并在开始抗凝治疗之后加强监测。若服用华法林,应尽量保证INR在有效治疗窗内的稳定性。2）抗栓药物选择:预防房颤患者血栓栓塞事件的药物包括抗凝和抗血小板类；经典的抗凝药物是维生素K拮抗剂—华法林,其在房颤患者脑卒中一级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯定。NOAC有用药方法简单、大出血风险少等特点。口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药,一般用于华法林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。一、抗血小板药物阿司匹林预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林,虽然荟萃分析提示阿司匹林可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度较安慰剂降低19%,但目前为止只有一项随机对照研究发现阿司匹林可有效减少房颤患者的脑卒中风险。阿司匹林的优点是服药方法简单,但血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显,且阿司匹林不能有效预防严重脑卒中。75岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件,而出血的风险与年轻患者相比明显增加。服用阿司匹林的建议剂量为75~150mg/d,因增加剂量并不增加其疗效,但不良反应增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用,因其抗凝作用并不优于华法林单独应用,而出血风险却明显增加。氯吡格雷也可用于预防血栓事件,临床多用75mg每日1次顿服,优点是不需监测INR,但预防脑卒中的效益远不如华法林。氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林,虽然与单用阿司匹林(75~100mg/d)相比可减少脑卒中28%,但大出血的风险增加57%。二、口服抗凝药物一般而言,如无禁忌证,CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者需华法林或NOAC治疗,CHA2DS2-VASc评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗,而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗,也可不进行抗栓治疗。二、口服抗凝药物一般而言,如无禁忌证,CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者需华法林或NOAC治疗,CHA2DS2-VASc评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗,而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗,也可不进行抗栓治疗。1.华法林华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％，导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。①药代动力学特点华法林有很强的水溶性,口服经胃肠道迅速吸收,生物利用度100%。口服给药后90min达血药浓度峰值,半衰期36~42h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%~99%。主要在肺、肝、脾和肾储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢,代谢产物由肾脏排泄。当开始使用华法林治疗使活化抗凝蛋白C和S水平减少并且在促凝血因子未下降以前,血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。②华法林药理作用特点凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需经过1一羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K拮抗。③华法林抗凝作用监测a．抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR2．0～3．0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2．0的抗凝治疗。对照研究提示INR2．0时房颤并发卒中的危险明显增加。b.初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7d后出现抗凝作用；建议中国人的初始剂量为1～3mg可在2～4周达到目标范围。如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。c.监测指标:PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标;d.监测频率:首次服用华法林后2~3d监测INR,住院患者口服华法林2~3d后开始每日或隔日监测INR,直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次,根据情况可延长,出院后可每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次,当INR稳定后,可以每4周监测1次;服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INRe.华法林剂量调整初始剂量治疗1周INR不达标时,可按照原剂量5%~20%的幅度调整剂量并连续(每3~5d)监测INR,直至其达到目标值(INR2~3);一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量,但应寻找原因,并在短期内复查。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%~20%,调整剂量后注意加强监测。INR异常和(或)出血时的处理2.新型口服抗凝药一）NOAC与华法林对比NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。达比加群酯是前体药，生物利用度较低，因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少，但与细胞色素P4503A4和P一糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。（表1）二）药物代谢动力学特点2)与药物和食物相互作用目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少，但是仍需密切关注合并用药。与NOAC存在相互作用的药物主要通过P一糖蛋白转运体、细胞色素P4503A4两个途径(表2)。阿哌沙班主要以原型清除，受细胞色素P4503A4影响很少。依度沙班受细胞色素P4503A4影响也较少。在中国合并应用中药的患者较多，目前还不清楚中药是否与NOAC存在相互作用，联合用药需谨慎。①与药物相互作用多种抗心律失常药物对P一糖蛋白有影响：e.g.维拉帕米平片与达比加群酯同服，使达比加群酯的血药浓度增加180％，但服药间隔超过2h则影响不大。维拉帕米缓释片使达比加群酯血药浓度增加60％，与依度沙班也存在类似的相互作用。达比加群酯不能与决奈达隆同服，胺碘酮轻微增加达比加群的血药浓度，但是无需调整剂量。NOAC与其他抗血小板、抗凝及非甾体类药物也会增加出血风险，尤其需要注意NOAC与双联抗血小板药物的联合应用。②与食物相互作用与空腹服药相比，进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物可能轻微降低其生物利用度，但无临床意义。三）NOAC与凝血检测服用NOAC无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2～4h。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。四）NOAC的适应证和剂量推荐1)NOAC的适应证所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2，评分1分以上的患者均可选择NOAC。2)NOAC的禁忌证存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。3期临床研究中NOAC均与调整剂量华法林(INR2～3)进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有2个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但人选患者的危险评分略有差异，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高。4项研究均证实NOAC预防血栓栓塞事件的作用至少不劣于华法林3)剂量推荐1．达比加群酯：150mgbid适用于出血危险低的患者。110mg、bid适用于出血风险较高的患者，如：HAS—BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(CrCl30～50mWmin)、联用相互作用的药物等。2．利伐沙班：建议多数患者20mgqd。下列患者可选择15mgqd：高龄、HAS—BLED评分3分、CrCl30～49ml／min的患者；CrCl15～29ml／min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mgqd。3．阿哌沙班：推荐剂量是5mgbid，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用阿哌沙班2.5mgbid：年龄≥80岁；体质量≤60kg；血清肌酐≥132．6umoL／L。4）NOAC药物过量或漏服1．漏服：漏服后不建议剂量加倍。对于每天1次给药的NOAC，如果发现漏服距下次服药时间大于12h，补服1次剂量，12h，按下次服药时间服用；对于每天2次给药的NOAC，发现漏服距下次服药时间6h，补服1次，6h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药：对于每天1次给药的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；每天2次给药的NOAC，按下次服药时间给药。2．过量：如患者误服双倍剂量，每天1次给药的NOAC，次日正常服用；每天2次的NOAC，跳过当日第2次剂量，次日按原剂量服用。如服药过量时，应该根据剂量给予相应的处理，可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。处理原则首先要评估是否有出血。处理：(1)服药后短期内可给予口服活性炭(常规剂量30～50g)以减少吸收。(2)可疑过量时，可检测有关凝血指标。(3)目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，无出血的患者，可严密观察。(4)如需逆转抗凝作用或者某些患者