4胆碱受体阻断药

第八章胆碱受体阻断药Cholinoceptorblockingdrugs与受体有较高亲和力，与Ach或拟胆碱药竞争受体。虽缺乏内在活性但因占据受体,阻碍Ach或拟胆碱药与受体结合,从而发挥抗胆碱作用Types•M-r阻断药(平滑肌解痉药):阿托品•N1-r阻断药(神经节阻断药):六甲双铵•N2-r阻断药(骨骼肌松弛药):琥珀胆碱筒箭毒碱•中枢抗胆碱药(抗帕金森病药):苯海索丙环定第一节M胆碱受体阻断药1.阿托品(Atropine)及阿托品类生物碱提取自茄科植物(颠茄、莨菪、曼佗罗)的生物碱CCH2OHHCHNCH3OCO阿托品CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪碱CCH2OHHCHNCH3OOCO东莨菪碱CCH2OHOHCHNCH3OOCO樟柳碱【构效关系】•是托品酸与有机碱合成的有机酯•东莨菪碱与樟柳碱在6、7位炭原子有一氧桥•樟柳碱在托品酸部位多一羟基•氧桥有中枢镇静作用,羟基可减弱中枢镇静作用•东莨菪碱中枢作用最强,山莨菪碱在7位炭原子有一羟基,故中枢作用最弱【药理与临床】•阿托品和ACh均与M受体有较高亲和力,不同的是阿托品与受体结合后并不能激动受体而产生效应,反而因占据受体而阻碍ACh与受体结合产生效应•故阿托品竞争性地拮抗ACh或其它M受体激动药对M受体的激动作用•阿托品对M受体各亚型选择性低竞争什么？靠什么竞争？作用机制•内脏平滑肌抑制兴奋、缓解痉挛,↓蠕动幅度和频率应用：平滑肌解痉缓解内脏(胃、肠、胆、肾)绞痛，常与镇痛药合用缓解膀胱刺激症;遗尿症效应与应用•腺体抑制分泌，唾液腺、汗腺、支气管腺及泪腺敏感应用：抑制腺体分泌手术麻醉前0.5mgs.c.,减少呼吸道腺体分泌制止严重盗汗和流涎可试用于治疗急性胰腺炎•眼扩瞳阻断瞳孔括约肌的M受体,松弛括约肌↑眼内压虹膜退向周边,前房角间隙变窄房水回流受阻调节麻痹松弛睫状肌,悬韧带紧张，晶体受牵拉变薄，屈光力减弱，适合远视应用虹膜睫状体炎解除睫状肌痉挛;缓解炎症;防止粘连检查眼底扩瞳。作用持久，现多用短效替代品用于验光配镜松弛睫状肌,晶体回缩固定,便于检测屈光度•心血管心脏小剂量可兴奋副交感中枢,抑制突触前膜M受体,故心率轻度减慢大剂量则阻断窦房结M受体,解除迷走抑制,故心率↑应用迷走兴奋所致缓慢型心率失常(窦房/房室阻滞)结窦房功能低下所致室性异位节律血管阻断血管内皮M受体,抑制EDRF释放大剂量可扩张微血管(如皮肤黏膜血管)可解除休克时微血管痉挛,改善微循环,增加组织器官的有效血流灌注,但此作用并非阿托品对血管的直接作用应用抗休克(感染中毒、失血等),早期疗效好使用原则及早,足量,反复,达“阿托品化”表现:口干舌燥、少或无汗、颜面潮红、瞳孔扩大轻度躁动不安，即阿托品轻度中毒的表现注意：阿托品常与胆碱酯酶复活药合用，应注意调整阿托品的剂量，以避免阿托品中毒应用解救有机磷中毒及某些毒蕈中毒【不良反应及其防治】副作用多口干、无汗、小便困难、视力模糊、心悸等常见过量中毒时,上述症状加重,还会出现高热、呼吸深快、烦躁不安、幻觉、惊厥等中枢兴奋表现严重中毒时,中枢兴奋转为抑制,出现昏迷、呼吸麻痹等成人最小致死量为80-130mg误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现上述中毒症状中毒解救洗胃以排出胃内药物，还可注射拟胆碱药山莨菪碱Anisodamine东莨菪碱Scopolamine樟柳碱Anisodine对CNS作用最强;较阿托品更适于麻醉前给药；与苯海拉明合用抗晕动病作用强，可抑制孕吐和放射性呕吐；中枢抗胆碱常用其人工合成品654-2；外周抗胆碱和改善微循环作用强；CNS作用弱;选择性高、副作用少，用于抗休克和内脏绞痛外周抗胆碱作用强,毒性小,用于血管性头痛、帕金森病等2.阿托品的合成代用品为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行改造,人工合成了一些副作用较少的代用品,主要有三类：扩瞳药解痉药M1受体阻断药合成扩瞳药后马托品、托吡卡胺、尤卡托品等，作用时间短，适用于一般眼科检查合成解痉药季胺类：溴丙胺太林(普鲁本辛)叔胺类：贝那替秦(胃复康)作为消化性溃疡的辅助用药可选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体,抑制胃酸分泌对M2、M3受体阻断作用较弱M1受体阻断药哌仑西平(pirenzepine)NNCOCH2NCHONNCH3.2HCl.H2ON1受体阻断药－神经节阻断药•选择性、竞争性地拮抗Ach与神经节N1受体结合,阻断Ach引起的除极化,阻滞神经冲动在神经节的传递对交感、副交感神经节均有阻断作用，副作用广泛•抗高血压作用已被其他降压药取代N2受体阻断药－骨骼肌松弛药•阻断神经肌肉接头后膜的N2受体,导致神经肌肉阻滞•除极化型肌松药:琥珀胆碱•非除极化型肌松药:筒箭毒碱第二节N胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药,简称肌松药肌松药与神经-骨骼肌接头的运动终板膜(突触后膜)上的N2受体结合，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度,因此能减少全麻药的用量根据作用机制的不同，此类药物可分为：去极化型和非去极化型两类N2胆碱受体阻断药常用药琥珀胆碱（去极化型）NCH3CH3CH3+CH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2NOO+CH3CH3CH3NCH2OCH2OHMeOONOMeOHHCH3++(CH3)2筒箭毒碱(非去极化型)琥珀胆碱succinylcholine作用机制•Ⅰ相阻断结合并兴奋运动终板N2受体,产生终板电位和肌细胞膜除极化，肌纤维短暂收缩琥珀胆碱代谢慢，持续占据N2受体，使肌细胞膜处于持续除极化状态而丧失兴奋性，对再次冲动不能产生反应，导致肌肉松弛体内过程•琥珀胆碱—假胆碱酯酶→琥珀酰单胆碱→琥珀酸+胆碱Whatenzymemetabolizesuccinylcholine？Howcanneostigmineaffectsuccinylcholine’saction?药理作用•起效迅速，作用短暂iv20s内肌束颤动,1min内肌松,5min作用消失颈、四肢肌松明显,呼吸肌麻痹弱•治疗量无神经节阻断作用,不释放组胺,血压稳定•Ⅱ相阻断运动终板膜复极化,但琥珀胆碱持续存在,可能导致终板膜离子通道持续关闭，运动终板膜依然不能对Ach产生反应——脱敏药物相互作用临床应用不良反应&注意问题•喉肌松弛作用好,iv适用于气管、食道等短时操作•ivdrop可↓全麻药用量，适用长时间手术•收缩眼外肌,↑眼内压,禁用于青光眼•引起血钾升高,高钾血者禁用•肌束颤动、肌痛•过量或ChE缺乏症可致呼吸肌麻痹•与氟烷合用可出现“恶性高热”•抗胆碱酯酶药可增强其作用•与氨基甙类合用易致呼吸麻痹•遇碱易分解,不宜与硫喷妥钠混合使用非除极化型肌松药多为天然生物碱及其类似物,化学结构属苄基异喹啉类,主要有筒箭毒碱、阿曲库铵、多库铵、泮库溴铵等作用机制•与Ach竞争神经肌肉接头的N2受体,↓离子通道开放频率•干扰钠离子转运,影响Ach释放•Whateffectcanneostigmineexertontheactionofthiskindofdrugs?药理作用和应用•筒箭毒碱iv后3-6min起效肌松顺序为:快速运动肌、四肢、颈、躯干恢复顺序相反•大剂量可阻断神经节•可促进组胺释放,引起血压下降和支气管痉挛•用于麻醉辅助用药,乙醚、氟烷可增强其效应M受体阻断药阿托品及其类衍生物阿托品的合成代用品N受体阻断药骨骼肌松弛药阿托品、山莨菪碱东莨菪碱合成扩瞳药、合成解痉药—哌仑西平琥珀胆碱筒箭毒碱小结