第41章 氨基糖苷类抗生素-崔

第41章氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosidesantibiotics）药学院药理教研室3029101学习目标一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环（苷元）→氨基糖苷分类天然来源来自链霉菌：链霉素streptomycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin新霉素neomycin来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星sisomicin小诺米星micronomicin，福提米星Astromicin半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B氨基糖苷类抗生素的共性六个相似（四）耐药性相似（六）不良反应相似（三）抗菌机理相似（二）抗菌谱相似（一）体内过程相似（五）临床应用相似1.吸收：为有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被肝代谢，原形肾小球滤过排泄。（一）体内过程相似（二）抗菌谱相似1.G-菌：对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效（三）抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）干扰细菌胞浆膜通透性——静止期杀菌药干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用插入异常膜蛋白G-cellenvelope（四）耐药机制相似1.产生钝化酶：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药ONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACxADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycinONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACACACxADADADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycin（五）临床应用相似用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药用于消化道感染、肠道术前准备链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病（六）主要不良反应相似1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。2.肾毒性:表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如一代头孢、万古霉素、多粘菌素等；3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。4.过敏反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，2.耐药性：细菌易产生耐药性3.临床应用：（1）鼠疫:首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见，其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。庆大霉素（Gentamycin）临床最常用的氨基糖苷类抗生素1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2.临床应用：（1）一般G-杆菌感染:首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见阿米卡星（Amikacin）1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素（Tobramycin）：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星（Netilmicin）：对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小新霉素（Neomycin）：耳毒性、肾毒性最大；禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素（Spectinomycin）：对淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者小结抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有抗菌后效应（PAE）；⑤碱性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位思考题1试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。2试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。