胶囊剂的辅料选择及处方优化

胶囊剂的辅料选择及处方优化涂家生，Ph.D.中国药科大学药剂学教授•悠久的使用历史：1730年由维也纳药剂师dePauli发明，用于治疗痛风药掩盖异味。1834年药剂师Dublanc及其学生Mothès申请第一个专利。1837年Mothès改善了胶囊的性能。1846年法国人Lehuby提出胶囊作为药物的外衣，设计了两部分组成的胶囊，采用蘸胶法制备胶囊壳。•1931年Parke,Davis&Co.的ArthurColton设计了胶囊壳的生产设备，至今仍在使用，只是很小的变化。胶囊剂的历史胶囊的分类•由物性和外观：分为硬胶囊和软胶囊。前者可以填充固体、半固体和液体；后者主要填充液体或半固体。•按药物释放特性可分为速释型、肠溶型和缓释制剂。1、优良的药动学特点：生物利用度高，设计简单；2、可以用于多单元释药系统：复方、调制释放制剂；3、高的生产效率。单机每小时可以填充200,000胶囊。4、制剂更稳定；5、工艺更简单。一、硬胶囊：市场正在扩大与片剂比：硬胶囊具有一定的特色•1、生产较简单，可以直接填充胶囊；•2、辅料较少，可以减少辅料-药物相互作用；•3、临床研究便于制备双盲胶囊，有助于临床研究，故一类新药往往选择胶囊；•4、动物试验现在也有专门的PC胶囊。硬胶囊的填充物的处方要求•1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的药物尤其重要；•2、稳定：在放置过程中，内容物不应发生降解和物理性质变化；•3、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶解度大；•4、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成分的；•5、经济：价格便宜硬胶囊的填充过程称量、混合：达到足够的体积和流动性；如流动性不足，可以制颗粒；填充：有时需要预压：20N-30N压力,而片剂的压力一般为3x104N，因此，胶囊内容物的崩解性较好；包装：无特殊要求胶囊剂的常用辅料•稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。•润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。•助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。•崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基淀粉钠、海藻酸。•润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等；甘露醇•甘露醇又称D-甘露糖醇，分子量182.17，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度约为蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不提高血糖值，且不致龋齿。•作为辅料：甘露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热原，如PearlitolPF）、片剂填充剂（既可以作为制粒用，如PearlitolC系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备），在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用与易于吸湿的物料。甘露醇的性质•物理性质：松密度：粉末0.43、颗粒0.7；轻敲密度：粉末0.73、颗粒0.8；真密度：1.51。不易吸湿。流动性好•化学性质：稳定无Millard反应微晶纤维素•微晶纤维素（MCC）是能自由流动的结晶粉末（非纤维状的微粒子）。不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20%的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。•流动性能良好，粒径越大流动性越佳，水分越低流动性越高。微晶纤维素的性质•物理性质：休止角35-49o，松密度：0.337；轻敲密度：0.478；真密度：1.51。•水分因规格不同会有所不同；•化学性质：较稳定乳糖•一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂。近年来，作为ODT主要辅料和某些吸入剂辅料。•有三种形式：α-无水化物,α-单水化物（也称α乳糖），β-无水化物（也称β乳糖）。BP乳糖为α-单水化物，NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是α-单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且只有无水型。•吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。乳糖的性质•物理性质：松密度：0.62；轻敲密度：0.94；真密度：1.552。•化学性质：潮湿条件(80％和80％以上的相对湿度)下易染霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10％无定型物，也有变色倾向。这种“棕色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能是由于5—羟甲基—2—糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。预胶化淀粉1500•预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直接可压性。一般来说，预胶化淀粉有5％游离直链淀粉，15％游离文链淀粉，80％未改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得。•专门用于胶囊填充。预胶化淀粉1500的性质•物理性质：休止角40o，松密度：0.586；轻敲密度：0.879；真密度：1.516。•化学性质：较稳定，无配伍禁忌。速释型硬胶囊的处方设计•在胃液中，胶囊壳将在1-2分钟内软化、溶解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性。•由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入内容物中。通常要求胶囊在10分钟内完全崩解。•含量应均匀，迅速释放。胶囊内容物处方设计的重要因素•与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。•水分：通常胶囊壳中含13-16%水分，内容物如果引湿，则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化。对于引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂。•剂量：低剂量药物（小于25mg），应考虑含量均匀度；对于剂量超过100mg的药物，辅料使用较少，应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；剂量大于600mg的药物，一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达到填充要求。胶囊内容物处方设计的重要因素•溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。•粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的粒径应大于10mm.而粒径大，可以导致溶出降低。因此，理想的粒径一般为10-150mm。辅料的粒径应与主药相近。•粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致流动性降低，使装量差异增大。此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。胶囊内容物处方设计的重要因素•润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响。对于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性。加入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降。•对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作为填充剂，以提高制剂的稳定性。•药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重。胶囊壳的选择•胶囊壳的选择主要是指大小的选择。胶囊号体积填充不同密度粉末重量mgml0.60.81.01.2g/ml0001,37822109613701644000,95570760950114000,7846862478093600,6840854468081610,5030040050060020,3722229637044430,3018024030036040,2112616821025250,1378104130156胶囊剂的内容物设计：体积二、肠溶胶囊的处方设计•肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害；•例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiacglycosides,电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂Bisacodylpreparations,preparationscontainingvalproicacidaswellasformulationswithplantextractsorterpenesarealsocommon.肠溶胶囊的用途•保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉素类药物。•降低药物对胃的伤害，如NSAIDs、cardiacglycosides,电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂。•缓释或延迟释放：奥美拉唑。•小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿瘤。如bisacodyl、sulphonamides包衣处方•成膜材料：具有肠溶特性，往往是具有羧基的聚合物•增塑剂：具有高沸点的液体或固体，易于铺展•抗粘联剂•着色剂•增溶剂或分散剂•其它添加剂成膜材料分类聚（甲基）丙烯酸树脂:我国的肠溶树脂和优特奇系列辅料纤维素衍生物:•纤维素醋法酯CAP•羟丙甲基纤维素法酯HPMCP•羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:•聚醋酸乙烯法酯PVAP增塑剂•枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等；•邻苯二甲酸酯类：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等；•脂肪酸甘油酯类：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等；•多元醇：如甘油glycerol、1,2-丙二醇等；•聚醚类：如聚乙二醇类、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等；•表面活性剂：如PEG-400硬脂酸酯、聚山梨酯80等。抗粘联剂•滑石粉•硬脂酸镁•微粉硅胶•等三、软胶囊•软胶囊具有更安全、起效更快的特点。•其辅料既包括胶皮中使用，同时也包括内容物软胶囊胶皮中的辅料•通常包括明胶、水和增塑剂，其中水的作用是溶剂，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出为度。•增塑剂主要是甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂，具有防止软胶囊在湿热条件下变形、泄露的问题。内容物中辅料•通常软胶囊内容物分两类：油性分散和PEG分散•内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体等•发展趋势是由亲脂性基质向亲水性溶液或混悬液变化，且近年来向自乳化系统发展。内容物的要求软胶囊灌封的关键是温度、粘度和内容物的表面活性，对于混悬型内容物还应考虑粒径内容物的粘度应保证35°C或更低温度下灌封时不成线状以保证准确装量。温度通常37-40°C。混悬型粒径小于200μm。表面活性以不影响灌封为度。亲脂性基质内容物辅料•油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等•用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等•表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性•其它稳定剂如抗氧剂也可以添加如BHT等亲水性基质内容物辅料•基质通常为PEG400和600，如要调半固体可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。自乳化基质的内容物辅料•溶剂、表面活性剂和助溶剂、助表面活性剂四、处方优化技术•应采用试验设计法：避免误打乱撞，可以找出规律确定处方基础•一般为序贯设计：因素分析、效应面设计、优化（一）处方设计的基础•建立药物吸收特性的基础——生物药剂学基础•建立药物的物理化学特性•药物和辅料相互作用研究•药物的治疗学特性•溶出度方法的研究（二）影响因素分析•因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因（如24-1）设计•我国特有正交设计（如L934）和均匀设计•国外流行Placket-Burman设计例微丸