4药学研究3

温故而知新如何确定注册分类和申报资料的项目要求？在比较不同类别药品申报资料项目要求的异同中哪个部分差异最大？A.综述资料B.药学研究资料C.药理、毒理研究资料D.临床试验资料临床前研究之药理毒理学研究1于志瀛化学药物的药理、毒理研究第一节主要药效学P109新药药效分类（P110）新药药效学研究方法（P111）药效学研究实验动物的选择（略）药效学研究剂量选择（体内试验不少于三个剂量）药效学研究给药途径（尽量采用拟推荐临床应用）药效学研究观察指标（客观、灵敏、准确定量）药效学评价及统计（阴性、阳性和三个剂量）药效学研究申报资料的编写（略）药效学研究-体内研究镇痛药-热板法(55度)抗高血压药-肾动脉结扎抗糖尿病-四氧嘧啶抗肿瘤药-移植肿瘤TheresultofinhibitoryexperimentofDX1onLeweissolidtumorinmice(X±SD)*Comparedwithcontrol,p0.05**Comparedwithcontrol,p0.01GroupDose(mg·kg-1)Animalnumber(start/end)Bodyweight(g)(start/end)Bodyweightchangerate(%)Tumorweight(g)（X±SD，n=6）InhibitionRate(%)Control06/618.8/22.418.7±4.32.2±0.4--DX1156/419.3/19.2-0.3±5.50.5±0.4**76.0DX1106/618.8/20.17.2±10.00.6±0.3**74.7DX156/619.1/22.215.6±4.01.4±0.5*35.7DX2156/418.2/19.06.7±9.40.9±0.3**58.4DX2106/619.3/22.117.6±3.21.4±0.4*35.3DX256/619.2/19.62.1±5.20.6±0.5**73.7CTX306/319.5/19.1-2.8±13.30.3±0.3**86.8第二节一般药理学研究定义（p114）可免做的情况（p115）核心组实验（p117）目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察剂量设置：参考主要药效剂量，一般2-3个剂量给药途径：拟临床途径或载体研究动物：尽量使用清醒动物药理-一般药理学一般药理基本要求可考虑免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布少）细胞毒类的药物（用于治疗晚期癌症病人）生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。药理-一般药理学急性（单次给药）毒性毒理研究-急毒指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径；观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查毒理研究-急毒LD50试验LD50试验的做法100%-0%3-4个剂量（0.65-0.9）软件计算结果该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。具体要求可参照最大耐受量试验。低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量；如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量毒理研究-急毒最大给药量试验长期（重复给药）毒性毒理研究-长毒动物的种类常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）动物的年龄与数量大鼠试验3月内：6-8周龄；3月：5-6周龄犬：一般选用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年；根据试验周期长短确定每组动物数。毒理研究-长毒试验方案设计-试验动物原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；大动物的数应满足毒理学评价要求；一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案给药时间与频率-临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿—6月；非啮齿—9月-连续给药、周期短-每天给药；1个月-6天/周-每天给药时间应一致-保证动物摄入量的准确性中药如给药体积大，可将药物分成2次/日-不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案给药途经拟订的临床给药途径替代途径给药剂量与容积给药剂量应根据不同毒性的试验要求根据动物体重增长调整给药容积不宜过大毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案给药剂量一般3个给药剂量组毒性较大，安全范围较窄：考虑3组原则：高剂量-动物应出现毒性和个别死亡（20%）低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性中剂量-介于以上两者之间，轻微毒性毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案对照组的设置-通常给药组和对照组的动物数应基本相等-对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案观察指标一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。周期3月的，1/3动物检查中期主要指标；如发现异常可适当增加检查次数。毒理研究-长毒试验方案设计-给药方案三致实验致突变:1微核试验；2Ames试验致畸致癌1微核试验致突变试验通常观察的是小鼠红细胞，红细胞在成熟过程中将细胞核排出，成为无核细胞，而微核却留在细胞质中不被排出。这样，只要红细胞生成过程中出现过染色体断片，就能在成熟的红细胞内看到微核，成为反映了遗传突变的一个指针。如何做？2Ames试验目的和原理鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellatyphimurium）的组氨酸营养缺陷型（his－）菌株，在含微量组氨酸的培养基中，除极少数自发回复突变的细胞外，一般只能分裂几次，形成在显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂作用后，大量细胞发生回复突变，自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。应用众多学者有的用Ames试验检测食品添加剂、化妆品等的致突变性，由此推测其致癌性；有的用Ames试验检测水源水和饮用水的致突变性，探索较现行方法更加卫生安全的消毒措施；或检测城市污水和工业废水的致突变性，结合化学分析，追踪污染源，为研究防治对策提供依据；................请问下图中哪个是阴性对照组，哪个是阳性对照组？阴性对照组阳性对照组依赖性实验用灵长类做—猴连续给药后看是否有戒断症状非临床药代动力学试验在动物水平上—观察药物的吸收、分布、代谢、排泄。样品（血、尿、器官）的处理、液质（液相色谱-质谱联用仪）的应用下次是分析讨论课，题目如下：•优立新（舒巴坦：氨苄西林=1：3）注射粉剂750mg舒巴坦：氨苄西林=250mg：500mg注射粉剂1.5g舒巴坦：氨苄西林=500mg：1000mg•我国某企业也生产：但常有皮疹、肌颤等不良反应且1.5g规格高于0.75g规格的发生率•原产企业：辉瑞（意大利）则无此不良反应请帮助我国的企业分析不良反应发生的原因，并请设计一套解决方案谢谢！