4药效学

药物效应动力学PharmacodynamicsChapter3一、药物作用和药理效应●药物作用（action)和药理效应(effect)●兴奋(excitation)与抑制(inhibition)●特异性(specificity)：构效关系●选择性(selectivity)：性质和程度上的差异第一节药物的基本作用二.治疗效果(therapeuticeffect)指达到防治疾病的目的●对因治疗(etiologicaltreatmen)：针对病因治疗，称对因治疗也称治本。●对症治疗(symptomatictreatment)：用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗也称治标。急则治标缓则治本标本兼治三.不良反应(adversereaction)●副作用(sidereaction)：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应。●毒性反应(toxicreaction)：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。急性毒性；慢性毒性；致畸、致癌、致突变.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.●后遗效应(residualeffect)●停药反应(withdrawalreaction)●变态反应(allergicrection)：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应●特异质反应（Idiosyncrasy）：遗传因素决定。在一定剂量范围内，剂量与效应间的关系，称量效关系(Dose-effectrelationship)。效应-剂量；效应-浓度。药物剂量的大小→血药浓度高低→作用部位药物浓度→药效的强弱。以剂量或浓度为横坐标，以效应为纵坐标，即得量效曲线。第二节药物的剂量与效应关系一、量反应：药理效应强度可用数字或量的分级表示，如心率、血压等。直方双曲线S型曲线最小有效量最小有效浓度阈剂量、阈浓度最大效应效能半最大效应浓度几个特定位点●效价强度或效价（potency）就是看产生相等效应时药物剂量的差别A药效价：B药效价=B药剂量：A药剂量●效能（maximumefficacy）指药物的最大效应，比较效应的差别评价药物作用强弱的指标：二.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等。半数有效量ED50半数致死量LD50●治疗指数（TI）用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。●安全指数用LD5/ED95表示。●安全界限用（LD1-ED99）/ED99表示。评价药物的安全性指标：•A、B二药的效应和毒性的量效曲线第三节药物与受体第三章药物效应动力学一、受体研究的由来英国J.N.Langley(1852~1926)：1878年阿托品毛果芸香碱猫唾液1905年烟碱箭毒骨骼肌德国PaulEhrlich(1847~1915):1908年提出受体(receptor)的概念二、受体的概念和特性(1)受体(receptor)：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。受点(bindingsite);配体(ligand)内源性配体（递质、激素、自体活性物质）外源性配体（药物、毒物）。受体效应系统生理反应药理效应信号的转导、传递和放大受点药物第三章药物效应动力学灵敏性(sensitivity)：1pmol～1nmol/L特异性(specificity)：光学异构体饱和性(saturability)：数目一定可逆性(reversibility)：与酶的区别多样性(multiple-variation)：亚型、分布、动态变化(2)受体的特性第三章药物效应动力学三、受体与药物的相互作用第三章药物效应动力学有关学说：受体占领学说二态模型学说速率学说诱导契合学说（1）1926年Clark；1937年Gaddum：药物与受体结合，激活受体并产生效应，效应的强度与被占领的受体数量成正比。受体全部被占领时出现最大效应。药物与受体的结合为1对1的结合，为可逆过程，遵循质量作用定律。（一）受体占领学说(occupation)（2）1954年Ariens：药物与受体结合，既要有亲和力又要有内在活性，才能激动受体产生效应。（3）1956年Stephenson：药物仅占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领的受体称储备受体（sparereceptor)。激动药占领受体须达一定阈值才开始出现效应，阈值以下称为沉默受体(silentreceptor)。EDRKKRD21D:药物；R：受体；DR：药物-受体复合物；E：效应。（二）受体药物反应动力学][]][[12DRRDkkKD设受体总数为RT，RT=[R]+[DR]，则：][])[]]([[DRDRRDKTDKD为解离常数，则：经推导得：][][][][DKDRDRDT即：][][][][maxDKDRDREEDT1.亲和力（affinity）:药物与受体的结合能力.用kD表示，kD为药物-受体复合物的平衡解离常数，kD=[D][R]/[DR]，单位为摩尔，数值上等于引起最大效应一半时（50%受体被占领）所需的药物剂量。KD=EC50（半效能浓度）。（三）亲和力和内在活性][][][][maxDKDRDREEDTE=1/2Em,[DR]=1/2[RT]时，][][21DKDD即：KD=[D]用亲和力常数表示K’，K’=1/KD。用亲和力指数（pD2）表示，pD2是KD的负对数。pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)。KD小，pD2大，亲和力大。2.内在活性（intrinsicactivity）：药物与受体结合后使受体激动并产生效应的能力。用α（0~1)表示。是同系列药物效应大小之比，α越大，效能越大。（一）激动剂（agonist)1.完全激动剂（fullagonist)，有很高的亲和力和内在活性(α=1)，能与受体结合产生效应（E）。四、作用于受体的药物分类2.部分激动剂(partialagonist)，具有一定的亲和力，但内在活性低(0α1)。如喷他佐新（镇痛新，pentazocine),布托啡诺(butorphanol)为阿片受体的部分激动药。激动剂对部分激动剂的影响部分激动剂对激动剂的影响3.反向激动剂（inverseagonists),与受体结合后使其构型向静息状态转变，引起与激动剂相反的效应。如ethylβ-carboline-3-carboxylate(β-CCE)引起与地西泮完全相反的焦虑和惊厥。（三）拮抗剂:能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性(α=0)。以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性（0α1），称为部分拮抗剂。如具有内在拟交感活性的β-受体阻断药：吲哚洛尔(pindlol),醋丁洛尔(acebutolol)。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为β-受体激动作用。1.竞争性拮抗剂（competitiveantagonists)：竞争性拮抗剂与激动剂竞争相同的结合部位，其结合是可逆的。激动剂的量足够大时，仍能达到原来的最大效应。量效曲线平行右移。[B1]《[B2]pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。拮抗参数：2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，其与受体的结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体的结合。G蛋白耦联受体（ReceptorcoupledtoaG-protein）:Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M)、opium、prostaglandin。四、受体的类型：配体门控离子通道受体（directlygate-controlledionicchanneledreceptor）：N型ACH受体，GABA受体。酪氨酸激酶受体：胰岛素样生长因子Insulin-likegrowthfactor、上皮生长因子Epithemicgrowthfactor、淋巴因子Lymphokines。细胞内受体：Corticalhormone、Thyroxine（甲状腺素）、Sexhormone（性激素）。其他酶类受体：Receptorcoupledtoenzyme五、细胞内信号转导配体受体信号转导第一信使cAMPcGMPIP3Ca2+核区第一信使：多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外的信使物质。第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。第三信使：在细胞核内外之间传递信息的物质，如转化因子、生长因子。环磷腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）系统Ca2+/磷酸肌醇信号转导途径IP3三磷酸肌醇；DG二酰甘油●受体脱敏：长期使用激动剂，可使受体数目减少（向下调节）、亲和力下降、效应力降低。●受体增敏：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加（向上调节）、亲和力升高、效应力增强。六、受体调节