60第10章肾上腺素受体激动药

药学理adrenoceptoragonists教学基本要求掌握：肾上腺素受体激动药的分类、各类药物的药理作用，临床应用和不良应。熟悉：肾上腺素受体激动药的作用机制、体内过程。药学理adrenoceptoragonists概念：是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药（adrenomimeticdrugs）。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamines）。药学理第一节构效关系及分类一、构效关系基本结构：βα氨基ß苯乙胺CHCHNH2儿茶酚HO2134HOadrenoceptoragonists药学理(一)苯环上化学基团的不同儿茶酚胺类（catecholamines，CA）：苯环第3、4位碳上都有羟基形成儿茶酚儿茶酚胺类内源性：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺人工合成：异丙肾上腺素、多巴酚丁胺非儿茶酚胺类：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）等。adrenoceptoragonists药学理儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。（二）烷胺侧链碳原子上氢被取代的不同碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长；易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。adrenoceptoragonists药学理（三）氨基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，增加对1受体的活性；如被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性。adrenoceptoragonists（四）光学异构体如碳上形成左旋体，外周作用较强碳上形成右旋体，中枢作用较强药学理二、分类受体激动药:去甲肾上腺素，间羟胺，去氧肾上腺素肾上腺素受体激动药，受体激动药:肾上腺素，多巴胺，麻黄碱受体激动药:异丙肾上腺素，多巴酚丁胺adrenoceptoragonists药学理adrenoceptoragonists药学理adrenoceptoragonists第二节α受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline,NA；norepinephrine,NE)[来源及化学][体内过程]本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。药学理adrenoceptoragonists[药理作用]•主要兴奋α受体（+++）•对β1受体作用较弱（++）•对β2受体几乎无作用1.血管激动α1受体→收缩血管（小动、静脉）皮肤粘膜血管最强肾血管明显其它血管冠脉—舒张（兴奋心脏，腺苷↑）激动突触前膜α2受体—NA释放↓药学理adrenoceptoragonists2.心脏：兴奋作用弱于AD兴奋β1受体(心肌收缩力↑,传导↑,心率↑)心输出量↑心肌耗氧量↑整体情况：血管收缩Bp↑反射性心率↓自律性↑——心律失常（弱于AD）。3．血压：Bp↑小剂量NA兴奋心脏，心输出量↑收缩压↑；血管收缩不明显，舒张压升高不明显，脉压差↑。大剂量血管强烈收缩，舒张压↑↑，脉压差↓。4．其他：大剂量使血糖升高。对孕妇可增加子宫收缩频率。药学理adrenoceptoragonists[临床应用]1.抗休克：仅用于某些休克早期（神经源性、药物中毒等）保证血供；或休克补足血容量后血压仍不回升或外周阻力低，心输出量↓。不宜长时间用。2.药物中毒低血压：中枢抑制药氯丙嗪所致低血压。3.上消化道出血：食道、胃底静脉曲张破裂出血，1-3mg，生理盐水稀释口服，或胃腔内滴注。药学理adrenoceptoragonists[不良反应及禁忌证]1.局部组织缺血坏死：浓度高、时间长或外漏引起。处理：（1）停药或改变给药部位（2）局部热敷（3）0.25%普鲁卡因或酚妥拉明局部浸润注射。2.急性肾功能衰竭：尿量＞25ml/h3.禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿、无尿，严重微循环障碍的病人。药学理间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)为人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体。1受体作用较弱。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。adrenoceptoragonists药学理作用特点：1.间羟胺收缩血管及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。2.1受体兴奋作用较弱，不引起心律失常。3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死adrenoceptoragonists药学理4.对肾血管收缩作用弱，不引起急性肾功能衰竭。但仍能减少肾血流量。5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。adrenoceptoragonists6.主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克。药学理去氧肾上腺(苯氧肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)甲氧明(methoxamine)作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久。adrenoceptoragonists主要兴奋α1受体（++），对β受体基本无作用。药学理【应用】1.抗休克（少用，因可减少肾血流量）。2.防止麻醉时的低血压。3.阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。4.扩瞳检查眼底原因：激动瞳孔开大肌上α1受体。特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。adrenoceptoragonists药学理第三节α、β受体激动药肾上腺素（adrenaline，AD，epinephrine，AE）【来源】肾上腺髓质分泌，药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品【体内过程】【药理作用】作用机制：激动1受体和1、2受体，对受体激动作用强度相等。adrenoceptoragonists药学理1．心脏：激动β1受体,心收缩力↑，心率↑，传导↑，心输出量↑，用于各种原因引起的心脏停跳，但不能用于充血性心衰。心肌耗氧量↑易发生快型心律失常，严重可致室颤。2．血管：主要作用小动脉和毛细血管前括约肌对大动脉、静脉作用弱。adrenoceptoragonists药学理激动α受体：皮肤、粘膜血管强烈收缩肾血管显著收缩脑、肺及其他内脏血管收缩弱激动β2受体：骨骼肌、肝血管舒张（α1，β2）冠状血管舒张激动2受体腺苷作用血压升高，提高灌注压adrenoceptoragonists药学理3．血压：剂量不同，变化不一样小剂量AD：收缩压↑：心脏兴奋（β1），心输出量增加。舒张压不变或稍下降，脉压差↑，这是因为骨骼肌血管扩张（β2），抵消或超过皮肤粘膜血管收缩（α1）。大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差↓，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。adrenoceptoragonists药学理4．平滑肌（1）支气管：A.舒张支气管（激动β2）B.收缩粘膜血管（激动α）→消除粘膜水肿C.抑制肥大细胞释放组胺血管通透性↓粘膜水肿↓改善通气→平喘。（2）胃肠平滑肌张力降低（β1受体）（3）膀胱逼尿肌舒张（β2受体）；膀胱括约肌收缩（α受体）。可引起排尿困难和尿潴留。adrenoceptoragonists药学理5.代谢：治疗量提高代谢20-30%，耗氧量↑血糖↑（激动αβ2→糖原分解↑；抑制胰岛素释放，葡萄糖利用↓）6.中枢神经系统【临床应用】1.心脏聚停心室内注射（三联针：NA+AD+ISO,AD+阿托品+利多卡因）2.过敏性疾病adrenoceptoragonists药学理（1）过敏性休克（首选）：血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难。AD：强、快的心脏兴奋作用；血压上升；强大的支气管松弛作用；消除支气管黏膜水肿及减少组胺等过敏介质释放。呼吸困难改善。（2）支气管哮喘：支气管哮喘急性发作（3）血管神经性水肿、血清病：迅速缓解皮肤黏膜症状。adrenoceptoragonists药学理3．局部应用（1）与局麻药配伍：延长局麻药作用时间，减少吸收中毒注意：手指、足趾、阴茎等手术不加肾上腺素，以免影响局部血液循环。（2）局部止血：鼻粘膜、齿龈出血，0.1%浓度。4.治疗青光眼【不良反应】兴奋心脏：心悸、心律失常（室颤）、血压↑禁忌：高血压、器质性心脏病、甲亢、糖尿病adrenoceptoragonists药学理多巴胺(dopamine,DA)[体内过程]1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。adrenoceptoragonists药学理[药理作用]作用机制：激动1、1及DA受体1．心脏：兴奋心脏不及AD，治疗量对心率影响不大。2.血管、血压小剂量：激动DA受体(肾、冠脉、肠系膜血管舒张)α受体作用弱（α收缩血管）。稍大剂量:收缩压升高（心脏兴奋），舒张压不变或稍升大剂量：兴奋α1受体占优势，引起血管收缩作用超过血管舒张作用。还促NA释放，收缩压及舒张压均升高。adrenoceptoragonists药学理3.肾脏（1）舒张肾血管，肾血流量增加，肾小球滤过率增加。（2）排钠利尿作用。抑制肾小管对钠离子再吸收（3）大剂量α1占优势，收缩肾血管。[临床应用]1.治疗各种休克（强心、利尿）：如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。尤其对伴有心功能降低，尿量减少而血容量已补充的休克较好。adrenoceptoragonists药学理因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为2～5ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。[不良反应]1.治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。2.剂量大或静滴过快可引起心律失常，肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生：（1）及时减量或停药。（2）必要时可用酚妥拉明。3.嗜铬细胞瘤患者禁用。adrenoceptoragonists与利尿剂合用疗效较好。药学理麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。[作用机制]：1.直接作用：激动1、2、1、2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。adrenoceptoragonists药学理作用特点（与Ad比较）：1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。adrenoceptoragonists药学理[应用]1．支气管哮喘：治疗轻症或预防，重症效差。2．鼻塞：0.5-1%滴鼻液，明显改善黏膜肿胀。3．防治低血压：用于硬膜外、腰麻。4.过敏疾病：荨麻疹、血管神经性水肿。adrenoceptoragonists伪麻黄碱（pseudoephedrine）美芬丁胺（mephentermine）药学理第四节β受体激动药药用为人工合成品[体内过程]1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收adrenoceptoragonists异丙肾上腺素（isoprenaline,喘息定）药学理4.静脉滴注给药，因很少被MAO所代谢，作用时间较长。[药理作用]作用机制：激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。1.心脏激动1受体，加快传导、心率AD（对异位起搏点弱）adrenoceptoragonists药学理2．扩血管：明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉小剂量静滴：兴奋心脏—收缩压↑；舒张血管—舒张压略降大剂量：舒张压降低明显，平均血压↓。3．舒张支气管：作用强于AD。4．其他：肝糖原及脂肪分解↑，升血糖作用弱；耗氧量↑;中枢兴奋弱。adrenoceptorag