选择更佳临床净获益111111

CLEXANEenoxaparinsodium克赛®-世界销量第一的低分子量肝素*处方超过2亿：•全球每3例使用LMWH的患者，就有2例使用克赛15+年的临床使用经验进行了大量临床试验：•是被作为研究参照最为广泛的LMWH：•纳入50000+患者•研究涵盖ACS各疾病谱克赛®：UA/NSTEMI抗凝治疗的理想选择肝素•肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ（heparincofactorⅡ）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。•肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。•肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。肝素与低分子肝素•天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。•一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。•低分子量肝素只与抗凝血酶Ⅲ结合。•由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向。•低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。UA/NSTEMI的循证之路－选择更佳临床净获益UA/NSTEMI存在临床高风险年入院率约3例/1000人临床表现变异大，易漏/误诊发病年龄更高、合并症更多炎症等诱发因素持续存在病变累及冠脉和血管范围更广1年/4年死亡风险高于STEMI更常见诊断难基线高风险冠脉病变严重存在长期高风险EurHeartJ.2007,28:1598–1660与STEMI相比：抗凝治疗：UA/NSTEMI管理关键一环血运重建抗缺血治疗抗血小板治疗抗凝治疗长期管理EurHeartJ.2007,28:1598–1660抗凝策略制订基于理想净获益显著获益理想临床净获益低出血风险UA/NSTEMI抗凝治疗策略：所有UA/NSTEMI患者均应接受抗凝治疗抗凝治疗药物：依诺肝素、UFH、磺达肝癸钠EurHeartJ.2007,28:1598–1660OOOOOOOHNHSO3Na11，，66--脱水环脱水环OOOOOOOHNHSO3Na11，，66--脱水环脱水环克赛克赛®®不可仿制，不可仿制，拥有拥有独特的分子结构独特的分子结构————11，，66脱水环脱水环““指纹结构指纹结构””克赛克赛®®独特的指纹结构----1，6脱水环–在精确控制下的解聚过程中形成；任何改变都可能使其消失或改变其相对数量–1,6-脱水环出现频率的差异，是克赛®与其他相似化合物的差异所在：克赛®还原端含15-25%的1,6-脱水环，必须以此频率出现，才能取得与克赛®相同的抗凝效应–不仅是识别克赛®的标志，也对药理学作用有很大影响，包括：抗炎作用、抑制平滑肌细胞增殖、调节血管再生、药代/安全性特征以及对凝血/血栓的积极影响。UA/NSTEMI不等于低危早期获益长期疗效临床净获益指南推荐UA/NSTEMI≠“低危”与STEMI相比，UA/NSTEMI：更为常见（美国ACS住院患者中UA/NSTEMI比例高达77.8%[1]）更难明确诊断死亡率较高（超过10万病例的统计结果显示，NSTEMI和STEMI患者在6个月时死亡率分别为12%和13%[2]。）年龄更大，合并症更多[1]NationalMedicalAssociation2004AnnualScientificConventionandScientificAssembly.[2]EuropeanHeartJ.2007;28:1598-1660.*EuroHeartSurveyProgrammeESCQualityAssuranceProgrammetoImproveCardiacCareinEuroeNSTEMI出院后死亡率高于STEMI克赛®2~8天治疗提供1年保护•尽早应用克赛®，48小时即可显著降低死亡/MI/紧急血运重建风险25%•仅用2-8天克赛®，1年时死亡/MI/再发心绞痛风险仍显著降低10%1.Circulation.1999;100:1593-16012.Circulation1999;100:1602-16083.NEnglJMed1997;337:447-524.JAmCollCardiol2000;36:693-8死亡/MI/紧急血运重建死亡/MI/紧急血运重建死亡/MI/再发心绞痛死亡/MI/再发心绞痛平衡抗栓治疗的获益和出血风险－强调临床净获益要权衡疗效和安全性，临床净获益是最重要的对出血风险进行评估，识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素选择基于充分循證医学证据的抗凝药物GRACE试验:大出血预测因子的多变量分析ColletJP,MontalescotG,AgnelliGetal.2004单独使用LMWH快速起效，实现早期获益7.3%5.5%0%1%2%3%4%5%6%7%8%患者（%）23.8%P=0.026克赛®（n=1953）UFH（n=1957）相对风险降低（RRR）TIMI11B研究[3]中，克赛®治疗的显著优势在治疗48小时就显示出来，发生终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。48小时：克赛®显著减少复合终点事件发生危险[3][3]Circulation.1999;100:1593-1601.14天：克赛®显著减少复合终点事件发生危险14.9%相对风险降低（RRR）16.2%相对风险降低（RRR）死亡/心肌梗死/再发心绞痛死亡/心肌梗死/紧急血运重建ESSENCE研究[4]TIMI11B研究[3]（n=3171;P=0.02）（n=3910;P=0.029）ESSENCE研究[4]和TIMI11B研究[3]中，克赛®较UFH显著降低14天时主要三联复合终点事件发生。[3]Circulation.1999;100:1593-1601.[4]NEnglJMed.1997;337:447-452.短期治疗，长达一年保护30天：克赛®显著降低临床事件发生率死亡或非致死性MI再发死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低（RRR）相对风险显著降低（RRR）ESSENCE研究[4]INTERACT研究[5]15%（n=3171;P=0.02）（n=746;P=0.031）ESSENCE研究[4]和INTERACT研究[5]中，克赛®较UFH强效而显著地减少了30天死亡或非致死性MI发生危险。44%[4]NEnglJMed.1997;337:447-452.[5]Circulation.2003;107:238.1年时：克赛®早期疗效可持续至少一年10%保守治疗患者相对风险降低死亡/MI/紧急血运重建死亡/MI/再发心绞痛（n=2915;P=0.022）（n=6646;P=0.008）ESSENCE研究[8]和TESSMA研究[6]中，无论保守治疗或PCI治疗，克赛®较UFH显著降低1年时主要复合终点事件发生。10%患者相对风险显著降低ESSENCE研究[8]TESSMA研究[6][6]AmJCardiol.2002;90:477-482.[8]JAmCollCardiol.2000;36:693-8.安全性好，实现更佳临床净获益克赛®：不增加大出血事件发生危险[7]1.20%1.10%0%2%4%6%8%10%TIMI11B研究ESSENCE研究UFH克赛®UFH克赛®1.00%1.50%0%2%4%6%8%10%OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克赛®（n=3171）（n=3910）*大出血定义：明显出血导致死亡、腹膜后出血、颅内出血、或眼底出血，血红蛋白降低≥3g/dl，需输血的量≥2U全血。克赛®[7]Circulation1999;100:1602-1608.克赛®：NSTE/ACS领域唯一被证实优于UFH的LMWH*[3]Circulation.1999;100:1593-1601.[4]NEnglJMed.1997;337:447-452.[10]EuropeanHeartJ.1999;20:1553-62.[11]Circulation.1997;96:61-8.坚实循证，获权威指南IA推荐[3]Circulation.1999;100:1593-1601.2007ACC/AHA指南对于抗凝治疗更新的内容和依据----抗凝治疗选择更明确保守治疗策略紧急介入策略普通肝素IAIA依诺肝素IAIA戊聚糖钠IBIB比伐卢定IB依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，并且是最高级别的推荐克賽在UA/NSTEMI使用总结•快速起效，实现早期获益•短期治疗，长达一年保护•安全性好，实现更佳临床净获益•坚实循证，获权威指南IA推荐初始药物治疗:可给予30mg负荷剂量静脉注射，维持剂量：每12小时1mg/kg如肌酐清除率小于30ml/min，24小时给药量为1mg/kg，并可延长给药间隔PCI期间：接受初始药物治疗的患者：最后一次皮下给药不足8小时：无需再次给药最后一次皮下给药超过8小时：0.3mg/kg，静脉注射未接受初始药物治疗的患者：0.5-0.75mg/kg，静脉注射2020/2/2262006年STEMI抗凝治疗里程碑研究—ExTRACTTIMI25明确STEMI抗凝治疗新选择(FDA批准依诺肝素用于STEMI)2020/2/2272003年10月启动，48个国家成功入组20,506名患者中国24个中心贡献近500名患者。结果首次公布：2006年3月－ACCPCI-EXTRACT:2006年9月－ESC多个亚组分析：2006年11月－AHA(氯吡格雷亚组，糖尿病亚组，肾功能亚组，危险分层分析等）1年随访结果公布：2007年9月－ESCExTRACT-TIMI25研究历程2020/2/228ExTRACT-TIMI25研究设计STEMI6小时符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素60U/kg负荷剂量，12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素75岁:30mgIV负荷剂量皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)≥75岁:无负荷剂量皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)肌酐清除率（CrCl）≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致死性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)2020/2/229依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17％，且优势在早期48小时即显示出来相对风险:0.83(0.77–0.90)p0.0001依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)p0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28仅3例失访主要终点事件：死亡/非致死性MI2020/2/230AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.次要终点：30天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建DaysUFH14.5依诺肝素11.7RR=0.81P=0.0000010510152025300-3-6-9-12-15-RRR=19%次要终点事件(%)与UFH相比,依诺肝素显著降低次要终点事件相对风险19％2020/2/231每1000例接受依诺肝素治疗的患者,比UFH减少各种缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致死性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致死性心梗紧急血运重建死亡TIMI严重出血(非致死)(非致死性颅内出血无升高)2020/2/232依诺肝素较UFH显著降低死亡/MI的优势持续至1年时024681