bi环氧氯丙烷 含量测定

环氧氯丙烷含量测定新新制药厂中心化验室QC小组发表人：齐晶目录1.小组概况2.选择课题的依据3.课题选定4.目标确定5.对策提出及最佳方案确定6.对策计划7.实施8.验证的效果9.巩固实施10.体会与打算新新制药厂是一个综合性的西药生产企业，目前为中新药业集团股份有限公司所属骨干企业之一，主要生产化学原料药和口服固体制剂。近年来企业严格遵循：《企业全面实施GMP管理；全体员工接受GMP教育；生产全过程的质量受控；确保产品质量；强化企业的整体素质；创“天新”的品牌产品，提高“新新”的市场占有率。》的质量方针，制定了一系列行之有效的管理制度，实行用制度约束人的“法制”。经过我们的不懈努力，企业在形象管理、制度化建设、生产质量的标准化等方面取得了巨大的成效。因此2003年全面通过国家GMP认证、FDA复审、COS现场检查。企业简介一、小组概况小组概况小组名称：中心化验室QC小组小组类型：创新型注册时间：2003年1月活动时间：2003年1月～2003年12月TQC教育：100小时TQC教育：100小时注册编号：B001序号姓名性别年龄文化程度职务组分分工1齐晶女30大本组长全面负责2王霞女26大本副组长全面负责3范广新男40大专组员技术指导4孙淑玲女40大专组员具体实施5李兴华男23大专组员具体实施6佟玉红女26中专组员具体实施小组成员二、选择课题的依据选题环氧氯丙烷含量测定（一）指导思想（二）愈创木酚甘油醚FDA与国内要求的差距（三）愈创木酚甘油醚的主要原料环氧氯丙烷的现状三、（一）FDA要求环氧氯丙烷的含量测定要提高精密度和准确性，目前已有方法为滴定方法，即用0.5mol/L的氢氧化钠标准溶液滴定，该法较为简单，精密度不高，说服力不强。QC小组成员通过方法分析认识到只有用气相色谱检定方法测定其含量，才能满足FDA的要求，才能使我厂通过FDA复审。（二）选择突破口1.提出突破口针对“如何建立化学检验方法”这个主题，小组运用“头脑风暴法”和“可行性分析法”提出了四个可供选择的突破口。2.突破口的分析、评估与确定课题选定（1）仪器的选择（2）溶剂的选择序号名称分析得分选择1北分340080年代国产产品；手动进样、分离度低、消耗载气量大5不选2GC-17A90年代日本岛津公司的产品；灵敏度高，但手动进样、分离度较低、分析时间长、精密度不高，不适合低流速下分离9不选3GC-201021世纪日本岛津公司的产品，顶空自动进样、分离度较高、分析时间短、灵敏度和精密度高15选定序号名称分析得分选择1水不溶0不选2甲醇微溶7不选3DMF溶解性好、分离效果好15选定（3）柱的选择序号名称分析得分选择1DB-WAX适合分离醇性物质，但对本品不能完全分离，分离效果不好5不选2PEG7不选3G43适合分离中性物质，分离效果好、更可贵的是和其它产品相兼容使用避免频繁换柱所带来的麻烦15选定（4）方法序号名称分析得分选择1内标法内标物不好确定5不选2外标法直接可操作15选定结论：选择GC-2010顶空自动进样；DMF为溶剂；G43柱和外标法为验证条件。四、以前用滴定法测定含量达到≥95%，美国FDA要求含量达到≥98%，我们应用气相检测方法测定含量，确定目标为≥99%。目标确定目标95%98%99%93%94%95%96%97%98%99%现状FDA目标现状FDA目标我们检索了大量的文献资料，仅有一种方法为气相法即用热导检测器和不锈钢填充柱，该法精密度灵敏度都不高，且操作极其复杂，因此我们抛开此法，建立了一个崭新的分析方法。可行性分析目标分析本小组成员有多年检测经验，对气相分析方法能熟练运用，具有开拓创新意识，先后开发了多种原料药的检测新方法。所用的仪器设备先进，为顶空自动进样，灵敏度和精密度都比较高（40为进样）。本小组具备目标实验所需的仪器、试剂和用具。目标能否实现目标一定能实现挑战性五、初步对策最佳对策GC-2010A.操作时间长。B.加速溶剂的吹扫，操作时间短程序升温一个温度操作B样品浓度微量高浓度A.柱残留量多，烧柱子时间长。B.柱残留量少，烧柱时间短。B突破口对策分析对策方案对策分析最佳对策线性关系范围不确定回收率方法重现性系统重现性采用不同浓度样品采用不同浓度标准品A.样品杂质多干扰大。B.标准品纯度高干扰小。B采用样品采用标准品A.样品杂质多干扰大。B.标准品纯度高干扰小。B采用样品采用标准品A.样品杂质多干扰大。B.标准品纯度高干扰小。B采用样品采用标准品A.样品杂质多干扰大。B.标准品纯度高干扰小。B样品适用性连续四批样品测定含量对策提出及最佳方案确定六、最佳方案确定后，我们对其做出了具体的实施对策，并分为三个阶段进行，具体安排见对策表：对策表对策实施序号方案对策目标措施完成日期实验地点负责人1GC-2010通过对标准品做实验选择合适的条件主机选择合适的分析条件如分流比、压力等和40位顶空进样器的条件（1）选择不同程序升温用标准品和空白溶剂同时做（2）选择顶空进样器不同的炉温、压力进行分析（3）选择不同的分流比2003.3中心化验室范广新王霞2溶剂通过对样品、标准品同时做实验，选择合适的浓度样品浓度（0.2%）配制一系列的浓度2003.4齐晶王霞3线性通过做标准曲线，确定线性方程确定线性方程，线性范围0.01～0.5V/V做线性储备液精密量取适当的体积做实验2003.4～2003.11齐晶王霞范广新4系统重现性同一标准连续进样RSD≤5%0.2%浓度的标准品连续进样5次5方法重现性不同标准连续进样RSD≤5%配制5份0.2%浓度的标准品连续进样6回收率选择本底浓度，加样做回收95%～105%用线性储备液来做实验7样品适用性连续四批样品测定含量——样品用已经确定的连续做4批七、1.精密称取环氧氯丙烷对照品0.2g，置于100ml容量瓶内，加入DMF定容。移取5ml到小瓶内，加塞密封，进样。重复进针5次，记录色谱图并计算峰面积平均值及RSD。实施系统重现性系统重现性数据峰面积峰面积平均值RSD（%）170001617271881.001722520174131217422751729817系统重现性17000001710000172000017300001740000175000012345次数峰面积峰面积峰面积平均值2.精密称取环氧氯丙烷对照品0.2g，置于100ml容量瓶内，加入DMF定容。同法平行配制5份样品溶液，移取5ml到小瓶内，加塞密封，分别进样。记录色谱图，计算峰面积平均值及RSD。方法重现性方法重现性数据峰面积峰面积平均值RSD（%）17203661718029.80.361726023171203017202571711473方法重现性170000017050001710000171500017200001725000173000012345批次峰面积峰面积峰面积平均值3.精密称取环氧氯丙烷1.0g，置于100ml容量瓶内，加入DMF定容，作为线性储备液。精密量取5.0ml、2.0ml、1.0ml、0.5ml、0.1ml置于10ml容量瓶内，加入DMF定容。分别移取5ml到小瓶内，加塞密封，进针分析，记录色谱图，以环氧氯丙烷的浓度和峰面积分别为X、Y，求出线性方程及相关系数。线性线性数据样品浓度（g/V）峰面积峰面积均值线性方程、相关系数0.597187599727662线性方程：Y=A+BX其中，A=-7.6×104B=2.0×108相关系数：r=0.999997365650.238020953803477.538248600.118389951838200.518374060.05892710893351.58939930.01179169183847.51885260.000.050.100.150.200.250.300.350.400.45Ũ¶È0.02.55.07.510.0Ãæ»ý(x1,000,000)线性图4.精密移取3.0ml、2.0ml、0.5ml线性储备液置于10ml容量瓶内，加入DMF定容，作为溶液1、2、3。分别精密移取线性储备液2.0ml置于三个10ml容量瓶中，再分别加入溶液1、2、3各1ml，以DMF定容。移取5ml到小瓶内，加塞密封，进样。回收率A2×C1回收率（%）=×100%A1×C2回收实验数据本底浓度（C1）本底面积（A1）混合后浓度（C2）加样面积（A2）回收率（%）回收率均值（%）RSD（%）0.2%3803477.50.23%4492345102.71101.71.954434492101.380.22%4307558102.964356946104.140.205%388830299.74385985099.015.精密称定环氧氯丙烷对照品0.2g，置于100ml容量瓶内，以DMF定容，作为标准溶液；另取样品环氧氯丙烷，精密称定0.2g，置于100ml容量瓶内，以DMF定容，作为样品溶液。分别移取5ml到小瓶内，加塞密封，进样，按外标法计算样品环氧氯丙烷的含量。样品适用性样品适用性数据标准称样量（g）标准峰面积样品批号样品称样量（g）样品峰面积百分含量（%）平均含量（%）0.23103803477.5H014-030060.23173832874100.599.75H014-030070.2320379364799.3H014-030080.2335382632799.5H014-030090.2323381448199.79999.7598.698.89999.299.499.699.8%目标实际平均值含量对比图目标实际平均值七、建立了一种新的测定原料环氧氯丙烷含量的方法，使该原料的检测技术达到国际水平，提高了该原料的分析精度和准确性。由于原料环氧氯丙烷的含量提高，车间按照新的配比进行投料，收率和成品的纯度也相应的提高，从而为我厂销售愈创木酚甘油醚原料带来了深远的经济效益。验证的效果效果一效果二（1）产品质量的过程控制和产品分析方法的验证是FDA认证的重要部分；由于我们的分析方法科学性强、分析验证的可靠性使2003年的FDA认证有了根本性的保证，在认证过程中得到了FDA专家的充分肯定，给予了较高的评价，为我们经过多年警告后，在2003年一举通过国内GMP、国际FDA认证；使愈创木酚甘油醚产品的外销一片光明。该产品在去年仅销290吨的低谷情况下，2004年我们该产品新的经济增长点之一，力争今年外销440吨，比去年增长51.7%。（2）同时促进了愈创木酚甘油醚颗粒的出口，今年初该剂型就出现了较好的产、销势头。效果三愈创木酚甘油醚销售图290440010020030040050020032004年吨2003200444100460364300044000450004600047000kg20032004（1-4月）年愈创木酚甘油醚颗粒产量对比20032004（1-4月）八、巩固措施见表序号措施负责人完成时间1将新建立的方法纳入标准操作规程齐晶2003.102进行技术培训，每个操作人员都要掌握新方法的操作王霞2003.11巩固措施九、通过本次QC小组活动，我们确立了一种新的检验方法，在确立此方法过程中，积累了丰富的经验，增长了知识。小组成员的参与意识、质量意识、改进意识普遍提高。体会与打算体会活动前后效果表项目自我评价活动前活动后个人能力34质量意识35团队精神34信心25QC知识25活动前后效果雷达图0246个人能力质量意识团队精神信心QC知识活动前活动后本此活动解决了原料环氧氯丙烷含量测定方法问题，今后我们的担子还很重，一些产品的化验方法随着时代的发展也需不断改进，如格列齐特的检验方法还需要改进，我们将按照PDCA的循环继续努力，做出更大的成绩。打算谢谢大家