4镇静、催眠、抗焦虑药和抗癫痫药

第1节镇静、催眠和抗焦虑药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。2008年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120~140万，发病率为10%~20%。催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉、抗惊厥）过量死亡（自杀）镇静催眠药的分类•按化学结构分为三类巴比妥类异戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮卓类地西泮，阿普唑仑其它唑吡坦水合氯醛一、巴比妥类药物•巴比妥类结构通式•典型药物（异戊巴比妥）•其他巴比妥类药物•巴比妥类构效关系（一）巴比妥结构通式环丙二酰脲衍生物5位双取代NHOOOR1R2HN135（二）典型药物异戊巴比妥Amobarbital1、结构与命名•5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮•5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。–由定位号和H，加上圆括号–紧接在结构特征定位号的后面NN135135NHOOOHN2、发现•巴比妥1903年•苯巴比妥1912年用于临床•2500种巴比妥类化合物被合成和研究•约50种在市面上销售NHOOOR1R2HN1353、合成反向合成法类型反应法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN巴比妥类药物的合成通法•丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2BrR1,R2不同时，先引入较大取代基4理化性质-酸性•烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；HNNHOOOHNNOOOH异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。HHNNOOONaHNNHOOO-H2CO3的pKa值3.9，6.35-异戊巴比妥的pKa7.9水解性•酰脲结构易水解•其钠盐水溶液放置易水解•为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解5、作用•作用于网状兴奋系统的突触传递过程•通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，•产生镇静催眠及抗惊厥作用•中等时效6、药物代谢•多在肝脏代谢1）5位取代基的氧化2）环的水解•氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥–成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外（三）常见巴比妥类药物（分类）长时巴比妥苯巴比妥t1/2=6~8hr镇静、催眠、抗癫痫中时异戊巴比妥环己巴比妥t1/2=3~6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时己锁巴比妥硫喷妥钠t1/2数分钟催眠、静脉麻醉长效巴比妥HNNHOOO巴比妥HNNHOOO苯巴比妥中效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥环己巴比妥43HCArArCH33HC3HCArCH31112223334455戊基异戊基2-戊基短效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己锁巴比妥硫喷妥钠（四）巴比妥药物的构效关系•解离常数（pKa）•脂水分配系数（lgP）•体内的代谢过程理化性质构效关系•作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关•作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。药物的分子和离子形式•应有适当的解离度（pKa）以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用pKa=pH+lg[RCOOH][RCOO-]在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；脂水分配系数与药效的关系•药物具有一定的脂水分配系数–保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位–溶于水在体液中转运–溶于脂透过细胞膜巴比妥酸无镇静催眠作用–当5位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性H654321OOOHHNNH起效快的结构特点•在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。–HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快–若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用NNHOOOThiopentalSodium•将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加•ThiopentalSodium，起效快•速效、短效全麻药HNNOOSNa代谢与药物持续作用时间•易代谢药物作用时间短•不易代谢药物作用时间长HNNHOOOHNNHOOONNHOOO中效短效超短效短效巴比妥的结构特点•5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速•主要以代谢产物形式排出体外–镇静、催眠作用时间短HNNHOOOHNNHOOO法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症•自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。–苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。NHOOOHN（一）发现氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化发现地西泮NNClOHN二、苯二氮卓类药物（二）典型药物NNOCl（安定、苯甲二氮卓）地西泮Diazepam1、结构与命名•1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮•7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置NN412356798532167N4N2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓标氢（指示氢）•IndicatedhydrogenNNNH1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氢vs添加氢应用格式添加氢指示氢在环系上为了提供结构特征而添加的氢由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置结构特点•苯二氮卓类–苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核NNOCl124572、合成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl3、理化性质-水解性•具酰胺及烯胺结构•1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,5可逆性水解（4，5位）NNOClNOOClNH2H+OH-在体温和酸性条件下，4、5位间开环；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药物•RO-7355地西泮的水溶性前体药物–在体内经肽酶代谢–成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用ONNHOONH2NH2RO-73554、作用•安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用•主要用于治疗神经官能症作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物5、作用机制•中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致•增强GABA神经传递功能和突触抑制效应•还能增强GABA与GABA受体相结合的作用–GABA受体是氯离子通道的门控受体–当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流–使神经细胞超极化，产生抑制效应6、代谢•在肝脏进行•官能团化反应代谢产物有活性–N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮–C-3的羟基化替马西泮（去甲羟安定）HNNOClOH奥沙西泮NNOCl12457其它苯二氮卓类镇静催眠药物NNOCl地西泮NNOClOHH替马西泮HNNOClOHH奥沙西泮1221RRRO7612345NN89''NNClNNSBr溴替唑仑NNClClNN三唑伦三唑仑Triazolam•1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）•水解反应几乎都在4，5位上进行NNClClNNTriazolam结构类似的药物NNClNN艾司唑仑（舒乐安定）NNClNN阿普唑仑（佳静安定）（四）构效关系1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的；2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）；4）2’位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）；6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；1221RRRO7612345NN89''三、其他镇静催眠药左匹克隆Zopicloneψ1受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药癫痫病理•大脑功能失调综合症–由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高–产生阵发性放电–并向周围扩散癫痫的分类•大发作•小发作•精神运动性发作•局限性发作•癫痫持续状态抗癫痫药的作用用于防止和控制癫痫的发作抗癫痫药物分类（化学结构）环内酰脲类巴比妥类苯巴比妥氢化嘧啶二酮类扑米酮乙内酰脲类苯妥英钠恶唑酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类丙戊酸钠、普罗加比一、环内酰脲结构类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3巴比妥类苯巴比妥苯妥英钠PhenytoinSodium•大伦丁钠（DilantinSodium）NHNOONa1、结构和命名•5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐•5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium2、理化性质•酸性•水解性•鉴别反应NHNOONa151）酸性•烯醇互变显酸性，与钠成盐；•苯妥英弱酸性，不溶于水；•苯妥英钠碱性，溶于水；•空气中易吸收CO2，析出苯妥英2）水解性•水解（环状酰脲结构）–与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH3、体内代谢•主要被肝微粒体酶代谢；•是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低；•苯环羟化反应；•约20%以原形由尿排出；NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物4、作用•治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药•但对小发作无效卡马西平Carbamazepine•酰胺咪嗪NONH2二苯并氮杂卓类二、二苯并氮卓类1、结构和命名•5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺•5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide结构特点•2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物•二个苯环通过烯键相连形成共轭体系•具有尿素的结构NONH25bf2、合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH33、理化性质•稳定性•鉴别反应NONH21）稳定性•在干燥状态及室温下较稳定•片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致•长时间光照，固体表面由白变橙黄色，避光保存2）鉴别