5镇痛药

第五节镇痛药Analgesics疼痛作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反应保护性警觉机能许多疾病的常见症状镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物－不影响意识－不干扰神经冲动的传导－不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物－毒品（吗啡、可卡因、大麻）珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂阿片受体拮抗剂来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药一、吗啡(**)MorphineHOHNCH3OHOABCED12345678910111213141516结构及命名17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物NH1324567891011121314151617.HCl.3H2O结构特点部分氢化菲核五个环形成的刚性分子整个分子呈T型EDCBANHO光学活性天然存在的吗啡为左旋体五个手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14NOHOOHHHH*****5691314几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式C-4、5的氧桥与乙胺链为反式乙胺链NOHOOHHHH*****5691314环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式*NOHOOHABCDE****反式并合顺式并合来源植物罂粟（papaversomniferum）－未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱－Morphine含量最高，是主要镇痛成分阿片成分吗啡10％可待因0.5％蒂巴因0.2％罂粟碱1.0％那可因6.0％理化性质酸碱性还原性脱水及分子重排鉴别反应NOHOOH酸碱性Morphine为两性物质－有酸性的酚羟基－有碱性的叔氨基临床上常用盐酸盐NOHOOH还原性含酚及氮杂环－吗啡及其盐类易被氧化，生成伪吗啡和N-氧化吗啡－吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色HOHNCH3OHOOHHH3CNHOOHOHNCH3OHOO伪吗啡N-氧化吗啡脱水及分子重排生成阿朴吗啡－对呕吐中枢具有显著兴奋作用－临床上用做催吐剂吗啡的鉴别反应铁氰化钾＋三氯化铁试液蓝色，可待因无此反应中性三氯化铁试液蓝色甲醛硫酸试液蓝紫色钼酸铵硫酸试液紫色－蓝色－棕色NOHOOH吸收与代谢本品口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60～70％的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合NOHOOH代谢1%脱甲基变为去甲基吗啡－去甲基吗啡活性低，毒性大20%为游离型主要从肾脏排出NHOHOOH作用Morphine作用阿片受体－发挥镇痛、镇咳和镇静的作用用于抑制剧烈疼痛－麻醉前给药NOHOOHHHH作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine的机制Morphine是μ、κ和δ三种受体激动剂作用强度－μκδNOHOOH内源性镇痛性物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质1974年从哺乳动物脑内发现两个脑啡肽（Enkephalins）－亮氨酸脑啡肽（L-enkephalins）－甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalins）脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用结构分析脑啡肽具有类似Morphine的部分结构甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNNOOHNOHHOHOSNOHOHHO吗啡镇痛药的构象HOOOHNHONNOONO吗啡喷他佐辛哌替啶美沙酮吗啡类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心－碱性中心和平坦结构在同一平面有哌啶或类似于哌啶的空间结构－烃基突出于平面的前方NOOH+吗啡类药物的三点结合的受体图像×阴离子结合部位电荷中心与哌啶环相适应的空穴与芳香环相适应的平坦区构效关系ROOR1ONR2酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加双键可被还原，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂结构改造NOCH3OOHNOCH3OONOOOOO可待因海洛因氢可酮引入另一个环HOOHNCH3ODOCH3OHC3H7H3C埃托啡双氢埃托啡HOOHNCH3ODOCH3OHC3H7H3C可待因(**)17-甲基-3-甲氧基-4,5α-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6α-醇磷酸盐倍半水合物NOCH3OOH作用体内镇痛活性为吗啡的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性纳洛酮(**)NaloxoneHOOHNODO作用阿片受体的纯拮抗剂－拮抗作用的强度依次为μκδ受体作为麻醉药过量的解毒剂阿片受体研究的重要工具药物二、盐酸哌替啶(**)PethidineHydrochloride度冷丁（Dolantin）NOO.HCl结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacidethylesterhydrochlorideNOO.HCl结构特点相当于吗啡A、D环的类似物NOHOOHADNOO理化性质常温下在空气中稳定容易吸潮，应密闭保存－制成的片剂吸潮后易变黄NOO.HCl理化性质水解性（酯）－在酸催化下易水解－在PH4时最稳定，短时煮沸不致破坏NOO.HCl代谢肝脏代谢主要代谢产物是哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外临床作用为μ阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性仅为吗啡的1/10－成瘾性弱，不良反应少NOO.HCl哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛－对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果比吗啡好NOO.HCl同类药物氮原子上基团改变－酯基的改变－环上取代基的引入等阿尼利定，安那度尔、芬太尼等NOO.HCl三、盐酸美沙酮(***)MethadoneHydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮NO.HCl旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体右旋体用外消旋体NO.HCl*34结构特点开链化合物具有吗啡的哌啶环（D）相似构象－羰基碳带有部分正电荷－氮上独电子对有亲核性HOOOHNNOAD吗啡美沙酮作用为阿片受体激动剂－镇痛效果比Morphine、哌替啶强－左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点毒性较大－有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小－临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）同类药物（开链）.HOOHOHOHHOHO酒石酸右吗拉胺DextromoramideTartrateNONO盐酸右丙氧芬DextropropoxypheneHydrochloride.HCl.H2ONOO四、喷他佐辛(*)镇痛新NHOH母环3-苯并吖辛因N12345678910NHOH12345678910N苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药NHOHNOHOHHOABCDE光学活性三个手性碳，具有旋光性－左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍－环上6,11位甲基呈顺式构型用消旋体NHOH2611***作用阿片受体部分激动剂作用κ型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛－镇痛效力为Morphine的三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小结构改造变换氮原子上的取代基NHOH其它苯吗喃类药物NHOHNHOHOF非那罗辛Phenazocine氟镇痛新Fluopentazocine镇痛药的研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点1.寻找专属性的κ受体激动目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与σ受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药2.提高对μ受体亚型的选择性发现μ受体具有可能微小差别的二种亚型μ1和μ2μ1受体为纯镇痛受体μ2受体与一些副作用有关–如呼吸抑制作用等寻找专属性的μ1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药3.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应主要学习内容重点药物－盐酸美沙酮吗啡受体和内啡肽成瘾性和研究方向