6-01巴比妥类药物的分析

6-01巴比妥类药物的分析•巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。•这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。•需要对本类药物的原料、制剂进行分析。•有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。1、化学结构与性质2、鉴别试验3、特殊杂质检查4、含量测定内容1结构与性质CCCONONCOR1R2R3543216HH*一、基本结构巴比妥类药物的基本结构通式1.环状母核部分:环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性。2.取代基部分:区别各种巴比妥类药物。1.5,5-取代的巴比妥类药物①巴比妥（Barbital）5CCCONONCOH5C2H5C2HH②苯巴比妥（Phenobarbital）CCCONONCOH5C2HH苯巴比妥5③司可巴比妥钠（SecobarbitalSodium）CCCONONCONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠5④戊巴比妥（Pentobarbital）CCCONONCOH5C2CH3(CH2)2CHHCH35⑤异戊巴比妥（Amobarbital）CCCONONCOH5C2CHCH2CH2CH3CH3H5⑥环己烯巴比妥CCNHCNHOOOH5C252.1,5,5-取代的巴比妥类药物CCNCNHOOOH3CCH351①己琐巴比妥②甲苯巴比妥51CCNCNHOOOH5C2CH33.硫代巴比妥类药物硫喷妥钠HCCCONONCSNaH5C2CH3CH2CH2CHCH352*一、主要性质1.物理性质•白色结晶或结晶性粉末，具有固定的熔点；•游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；•其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。2.化学性质①弱酸性巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3～8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。巴比妥钠盐的水溶液呈碱性，加酸酸化后，析出结晶性的游离巴比妥类药物，可用有机溶剂提取出来。CCCONONCOHR1R2HCCCONONCOR1R2HHCCCONONCOR1R2HCCCONONCOR1R2+H+H+pK1=8+H+H+pK2=12与强碱的成盐反应：CONHCNCOOHR1R2C+NaOHCONHCNCOONaR1R2C+H2O②水解反应•巴比妥类药物的分子结构中含有酰亚胺结构，与碱液共沸即水解，释放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。CONHCNCOOHR1R2C+5NaOHR1R2CHCOONa+2NH3+2Na2CO3•本类药物钠盐在吸湿的情况下也能水解，在pH=10以下，水解较慢，pH=11以上，酸水解速度加快。H2OCOONaR1R2CONHCONH2CR1R2CHCOONa+2NH3+2Na2CO3CONHCNCOONaR1R2C③与重金属离子反应巴比妥类药物的分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亚胺基团，在适当的pH条件下，可与某些重金属离子反应呈色或产生有色沉淀。a.与银盐的反应5,5-取代的巴比妥类药物+AgNO3+Na2CO3可溶性一银盐AgNO3白色二银盐沉淀可用于本类药物的鉴别和含量测定CONHCNCOONaR1R2C+AgNO3+Na2CO3+NaNO3+NaHCO3CONCNCOONaR1R2CAg+AgNO3CONCNCOONaR1R2CAg+NaNO3CONCNCOOR1R2CAgAgb.与铜盐的反应巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜吡啶试液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应。铜吡啶试液的配制取CuSO44g，加水90ml使溶解后，加吡啶30ml，生成硫酸二吡啶铜，即为铜吡啶试液。巴比妥类药物+铜吡啶试液紫堇色或紫色↓吡啶硫喷妥钠+铜吡啶试液绿色吡啶水-吡啶CR1R2COCONHNHCOCR1R2COCONNHCOHCR1R2COCONNHCO-+H+N+CuSO42NNCu2++SO42-CR1R2COCONNHCO-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物c.与钴盐的反应巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐生成紫堇色配合物。可用于本类药物的鉴别和含量测定。本反应在无水条件下比较灵敏，生成的有色产物较稳定。因此，所用试剂应不含水。常用溶剂：无水甲醇或乙醇钴盐：醋酸钴、硝酸钴或氧化钴碱：有机碱（如异丙胺）为佳CONHCONHCOR1R22+Co2++4(CH3)2CHNH2CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2+(CH3)2CHN+H32d.与汞盐的反应巴比妥类药物+汞盐（硝酸汞或氯化汞）白色↓（可溶于氨试液）+Hg(NO3)2CONCNCOOR1R2CHH-HNO3CONCNCOOR1R2CHgNO3HCONCNCOOHR1R2CHgNO3CONCNCOOHR1R2CHgNO3+2NH3+H2O+NH4NO3CONCNCOONH4R1R2CHgNO3-+棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸④与香草醛反应CONCNCOOR1R2CHCONCNCOOR1R2CHOHOCH3CHCONCNCOOR1R2CHHOHOCH3OHC+Δ⑤紫外吸收光谱特征巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离程度有关，在不同pH溶液中其紫外吸收光谱发生特征性变化，可用于本类药物的鉴别、检查和含量测定。a.5,5-取代的巴比妥类药物•pH=2酸性溶液中，不电离，无明显的紫外吸收。•pH=10碱性溶液中，发生一级电离，于240nm处有最大吸收。•pH=13强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm处。巴比妥类药物的紫外吸收光谱A.H2SO4溶液(0.05mol/L)B.缓冲溶液(pH=9.9)C.NaOH溶液(0.1mol/L)(pH=13)Anm未电离一级电离二级电离硫喷妥的紫外吸收光谱HCl溶液(0.1mol/L):NaOH溶液(0.1mol/L):b.硫代巴比妥硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。⑥特殊元素及取代基的反应I.不饱和烃取代基的反应a.与溴试液或碘试液的反应司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色。b.与KMnO4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2。II.芳环取代基的反应a.硝化反应黄色苯巴比妥423SOHKNOb.与NaNO2-H2SO4反应c.与甲醛-H2SO4反应（随即变为橙红色）橙黄色苯巴比妥422SOHNaNO玫瑰红色甲醛苯巴比妥42SOHIII.与硫元素的反应（黑色）白色硫喷妥钠PbSPbNaOH22鉴别试验一、丙二酰脲类反应苯巴比妥ChP（2005）【鉴别】本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录Ⅲ）1.与银盐的反应取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。2.与铜盐的反应取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。二、熔点测定及衍生物熔点测定1.熔点测定巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点**苯巴比妥钠的鉴别Ch.P（2005）取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥后，依法测定，熔点为174-178℃。2.衍生物熔点测定鉴别丁巴比妥取丁巴比妥0.5g，加1mol/L碳酸钠溶液5ml使溶解，加4.5％（W/V）对硝基氯苄的乙醇溶液10m1，在水浴上加热回流30min，放置1h后，滤过，所得沉淀用96％的乙醇进行重结晶后，在100～105℃干燥，测定衍生物的熔点，应为150℃左右。Thankyou