治未病PPT课件

中南大学湘雅医学院医学检验系临床生物化学教研室“治未病”与预测医学中南大学湘雅医学院医学检验系徐克前一、“治未病”的梦想“是故圣人不治已病，治未病，不治已乱，治未乱，此之谓也”----《黄帝内经》“君子有三戒：少之时，血气未定，戒之在色；及其壮也，血气方刚，戒之在斗；及其老也，血气既衰，戒之在得。”----孔子《论语·季氏》马王堆出土《养生图》汉代华佗的五禽戏“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病。”----孙思邈《备急千金方》二、何谓“治未病”？1.“未病”的含义人体之病分成三个层次：未病、欲病和已病①中医认为“未病”就是“疾”在古代“疾”与“病”含义不同。“疾”是指不易觉察的小病(疾)，如果不采取有效的措施，就会发展到可见的程度，便称为“病”。“未病”不是无病，也不是可见的大病。按中医观点是身体已经出现了阴阳、气血、脏腑营卫的不平衡状态。②西医认为“未病”就是“亚健康”未病不是一般所说的“无病”未病不是严格意义的健康状态2.未病的主要类型：①潜病：指无临床症状或只有经微异常体征的潜伏而未显现出来的早期病证。例如：原位癌（carcinomainsitu）糖尿病前期（prediabetes）（WHO，2006年）检测指标糖化速度受损空腹血糖受损糖耐量减退FPG5.6～6.9mmol/LOGTT-2hPG7.8～11.1mmol/LHbA1c5.7～6.4%②隐病：是指暂无任何体征异常的隐而未露的超早期病症。例如易感基因等易感基因（susceptiblegene）：和特定疾病具有阳性关联的基因或等位基因。1型糖尿病易感基因：HLA基因2型糖尿病的易感基因：NRF1、HHEX、CDKAL1、CDKN2A/2B、IGF2BP2、SLC30A8、KCNQ1、HNFB1、TCF7L2、PPARG、KCNJ11、FTO、HNF1B、JAZF1、GCKR、DGKB/TMEM195、PPARGC1、PTPRD、SRR、CDC123/CAMK1D、SPRY2、UBE2E2、C2CD4A-C2CD4B、NOS1AP、GLIS3、PEPD、FITM2-R3HDML-HNF4A、KCNK16、MAEA、GCC1-PAX4、PSMD6和ZFAND3等。③先病：是指虽然出现部分临床症状，但是缺乏特异性表现的一类先期疾患。例如：亚健康，虽然没有明确的器质性变化，但却出现精神活力和适应能力的下降。3.“治未病”含义：指预先采取措施,防止疾病的发生、发展、传变、复发。包括“未病先防”、“既病防变”、“愈后防复”。核心理念：①未病先防，治在未病之先。“预防为主”的思想②既病防变，治在发病之初。“早期诊断”的思想③愈后防复：除邪务尽，使病愈防复。三、核心问题：如何发现“未病”？预测医学提供了可能性（一）预测医学1.预测医学（predictivemedicine）通过提前检查和建立个体的健康档案(包括基因信息等)，从而对个体进行预先的生物学检测，以评价其未来发生各种疾病的可能性，甚至在疾病发生前就进行适当治疗。2.研究方法：基因组学（genomics）蛋白组学（proteomics）代谢组学（metabonomics）大数据（bigdata）（二）基因预测疾病3P医学----基因预测疾病【案例】安吉丽娜·朱莉(AngelinaJolie)效应乳腺癌基因与乳腺癌的预测她的母亲56岁就罹患卵巢癌死亡她进行BRCA基因突变检测乳癌和卵巢癌的罹患风险高达87%和50%乳腺癌基因（breastcancer,BRCA）BRCA1/BRCA21.BRCA1（乳腺癌1号基因）1990年发现，与家族遗传性乳腺癌和卵巢癌密切相关的抑癌基因基因定位：17q21基因结构：约100个kb,含有24个外显子BRCA1蛋白：1863AA氨基末端：含有一个茎环结构（锌指结构域），能与BARD1结合，调节基因表达羧基末端：含有两个串联BRCT(BRCA1carboxylterminus，BRCT)结构域，参与DNA损伤修复中部：含有两个核定位信号(NLS)存在形式：与BARD1形成异二聚体（75%）功能：①DNA损伤应答②细胞周期调控③中心体复制④转录调控⑤细胞凋亡BRCA1基因突变位点易发生在N-末端和C-末端2.BRCA2（乳腺癌2号基因）1994年，由Wooster等克隆基因定位在13q12.3全基因组长70kb，编码区10987bpBRCA2是一个由27个外显子构成的大基因，27个外显子共有10254个核苷酸。mRNA长大约10kb编码蛋白：3418个AA该蛋白质与已鉴定的蛋白质几乎没有同源性BRCA2蛋白结构：C末端：BRCA2DBD（DNAbindingdomain）核苷定位信号区中间区：8个由20～80个氨基酸残基组成的BRC模体能与Rad51结合N末端：P/CAF结合区BRCA2功能：BRCA2是抑癌基因，呈常染色体显性遗传，通过Rad5l结合区域参与细胞周期调控、信号转导和DNA修复等过程BRCA1/BRCA2检测方法BRCA1预测乳腺癌的危险性（AntoniouA,etal.AverageRisksofBreastandOvarianCancerAssociatedwithBRCA1orBRCA2MutationsDetectedinCaseSeriesUnselectedforFamilyHistory:ACombinedAnalysisof22Studies.AJHG,72:1117-30,2003）Cumulativeriskofbreast(♦)andovarian(▪)cancerinBRCA1-mutationcarriers.BRCA2预测乳腺癌的危险性Cumulativeriskofbreast(♦)andovarian(▪)cancerinBRCA2-mutationcarriers.（二）代谢谱预测疾病（CheraskinE,.Biochemicalprofileinpredictivemedicine.BiomedSciInstrum.1967;3:3-15.）【案例】心血管疾病的风险评估血管疾病严重威胁人类健康我国50年代死亡率为47.2/10万，死因构成比6.61%，列第5位80年代死亡率为119.3/10万，死因构成比21.49%，列第1位1.心血管疾病的危险因素年龄（age）性别（gender）高血压（highbloodpressure）高胆固醇（highserumcholesterollevels）吸烟（tobaccosmoking）酗酒（excessivealcoholconsumption）糖摄入（sugarconsumption）家族史（familyhistory）肥胖（obesity）缺乏运动（lackofphysicalactivity）精神因素（psychosocialfactors）糖尿病（diabetesmellitus）空气污染（airpollution）2.风险评估（riskassessment）指标①血清甘油三酯正常:150mg/dL•临界范围:150-199mg/dL•高值:200-499mg/dL•超高值:500mg/dL②血清胆固醇年龄参考区间临界范围高值0～19100～169170～199≥20020～24100～189190～224≥225≥24100～199200～239≥240③血清LDL-Ch与冠心病的风险NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)•最佳水平:100mg/dL•一般:130mg/dL•临界范围:130-159mg/dL•高值:160-189mg/dL•超高值:189mg/dL④血清HDL-Ch与心血管疾病低HDL-Ch水平增加CHD风险（40mg/dL）高HDL-Ch水平降低CHD风险(≥60mg/dL)⑤血清ApoA1ApoA1是HDL主要组成部分男性:110-180mg/dL;女性:110-205mg/dLApoA1降低是CVD的危险因素⑥血清ApoB10090%的ApoB100存在于LDL，直接反映LDL水平男性:0-79mg/dL女性:0-79mg/dLApoB100升高是CVD的危险因素⑦ApoB/A1比值与冠心病ApoB/A1比值用于冠心病危险性预测比总胆固醇、LDL/HDL比值更优⑧血清LP（a）血清LP（a）75nmol/L≥75nmol/L是CHD独立危险因素MaleFemaleAverageRisk0.70.62XAverageRisk0.90.93XAverageRisk1.01.0⑨NMRLipoProfile检测对象：LDL颗粒数和大小HDL、VLDL亚型心血管疾病的危险性HDL-P(total)____µmol/LLowRisk:34.9Intermediate:34.9-26.7HighRisk:26.7SmallLDL-P___nmol/LLowRisk:117Intermediate:117-526Borderline:527-839HighRisk:839LDLSize____nmLarge(PatternA):23.0-20.6Small(PatternB):20.5-18.03.预测模型（1）Framingham风险评分（WilsonPW，eta1．Predictionofcoronaryheartdiseaseusingriskfactorcategories.Circulation，1998，97：1837-1847．）评估因素：性别、年龄、吸烟、血压、糖尿病、HDL-Ch、LDL-Ch等根据Framingham危险评分积分值估测未来10年冠心病风险10年冠心病风险评分积值低危组＜10%男性：≤5分；女性：≤9分中危组10～20%男性：6～8分；女性：10～14分高危组＞20%男性：≥9分；女性：≥15分（2）Reynolds风险评分（ReynoldsRiskScore）（RidkerPM,etal.Developmentandvalidationofimprovedalgorithmsfortheassessmentofglobalcardiovascularriskinwomen:TheReynoldsriskscore.JAMA.2007;297(6):611-619.）10年心血管疾病风险(%)=[1-0.98634(exp[B-22.325])]x100%B=0.0799xage+3.137xln(血压)+0.180xln(hsCRP)+1.382xln(总Ch)–1.172xln(HDL-C)+0.134xHbA1c(%)(如有糖尿病)+0.818(假如吸烟)+0.438(假如有早发性心肌梗死)（3）用生物标志物和成像技术评价风险（GallinoA.TheUtilityofEmergingBiomarkersandImagingforAssessmentofCardiovascularRisk.CurrVascPharmacol.2012;10(6):712-14）hsCRP，HbA1c尿白蛋白，Lp-PLA2尿钠肽IMT，PWV，ABI,CT，MRI心血管疾病风险（三）大数据预测疾病Google大数据预测流感趋势(GoogleFluTrends)（GinsbergJ,etal.Detectinginfluenzaepidemicsusingsearchenginequerydata.Nature457,1012-1014(19February2009)）比美国CDC提前2周2009年10月起