6版21章离子通道概论及钙通道阻滞药（2）

1第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物又称钙拮抗药（calciumantagonists）21967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同（兴奋-收缩脱偶联），认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。3一、钙通道阻滞药的分类钙通道阻滞药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对心血管系的作用，将药分为6类。4•钙拮抗药的分类选择性钙通道阻滞药Ⅰ类：苯烷胺类，维拉帕米Ⅱ类：二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平等。Ⅲ类：地尔硫卓类，地尔硫卓非选择性钙通道阻滞药Ⅳ类：氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。Ⅴ类：普尼拉明类，普尼拉明等。Ⅵ类、其他类，哌克昔林等。51992年国际药理学会联合会(IUPHAR)按照电压依赖性钙通道的亚型(L、T、N、P、R、Q)分为三类Ⅰ类选择性作用于L型钙通道的药物根据其化学结构特点又分为4亚类Ⅰa类二氢吡啶类:硝苯地平尼莫地平氨氯地平等Ⅰb类地尔硫卓类:地尔硫卓Ⅰc类苯烷胺类:维拉帕米Ⅰd类粉防己碱6Ⅱ类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物(1)作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英（2）作用于N型钙通道(3)作用于P型钙通道:某些蜘蛛毒素Ⅲ类非选择性钙通道调节药主要有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪7３.按应用的时间先后分类，分为三代（1）第一代维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓特点：疗效稳定不良反应少临床应用广泛(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等特点具有高度的血管选择性性质稳定疗效确切(3)第三代普尼地平氨氯地平苄普地平等特点具有高度的血管选择性兼具半衰期长作用持久8二、钙通道阻滞药的作用方式药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切钙通道的类型钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+9根据激活方式的不同，钙通道主要分两类配体门控性（receptor-operatedCa2+channels,ROCs）钙通道电压门控性（voltagedependentCa2+channels,VDCs）钙通道根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型现知有L、T、N、P、Q、R型。10•钙通道的分子结构•对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即–α1（175kD）–α2(143kD)–β(54kD)–γ(30kD)–δ(27kD)–其中，α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α2·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。111213α1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α1上。维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧，作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使用依赖性硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的通道。因而其使用依赖性较弱，对心脏影响较小14三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用药理作用对心脏的作用负性肌力作用：降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。舒张血管、降低血压，反射性增高交感神经活性，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减少。15负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差16心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。抗心肌肥厚作用17对平滑肌的作用血管平滑肌钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管特点为：静脉〈动脉〈冠状血管〈痉孪的冠状血管能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。18表五种钙拮抗药心血管效应的比较维拉帕米硝苯地平地尔硫卓尼卡地平尼莫地平负性肌力作用41*201负性频率作用51511负性传导作用50400舒张血管作用453550-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力19其他平滑肌的作用钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。20抗动脉粥样硬化作用钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；21对肾脏功能的影响该类药物在舒张血管和降低血压的同时，不引起水钠潴留二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义22其他药理作用抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度改善组织血流的作用钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。23抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如催产素、加压素；促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰岛素及醛固酮的分泌。还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。24•药物体内过程钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代谢较多。硝苯地平生物利用度高，维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。地尔硫卓先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成失效物。三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于下25表三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数维拉帕米硝苯地平地尔硫卓口服吸收率（%）909090生物利用度（%）10～2060～7020起效时间（分）iv1舌下3舌下3口服（分）302030达峰效时间（分）iv5舌下20—口服（小时）3～51～20.5治疗血药浓度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白结合率（%）909085消除t1/2（小时）855部位及产物肝.有活性代谢物肝.无效代谢物肝.有活性代谢物首关消除效应（%）8520～3090分布溶积（L/公斤）6.11.35.3排泄（%）消化道151060肾70903026•临床应用心血管系统疾病高血压三类钙拮抗药都可应用。硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。27维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效，可以单用，也可与其他抗高血压药合用。单用时可使40%～45%原发性高血压患者的血压得到控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、肾血流量，改善其功能。也适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压危象。28心绞痛钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。硝苯地平疗效最好稳定型（劳累型）心绞痛：维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药时未见此不良反应。不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫疗效较好，硝苯地平宜与β-受体阻断药合用。29心律失常钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显（硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常）30肥厚性心肌病肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。能改进舒张功能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出道狭窄。充血性心力衰竭动脉粥样硬化31脑血管疾病及其他尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻症状，减少发作频率及发作时间。32雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除常用尼莫地平、硝苯地平。支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等也有效。3334•不良反应其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制35四、常用钙拮抗药硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特点对窦房结房室结及心收缩性的抑制作用较弱血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房室传导，是交感神经活性反射性增高之故。在整体中它对心肌也不降低收缩性，因此可与β-受体阻断药合用。舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，可治心绞痛。36舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可治肺动脉高压症。主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛作用增强.不良反应发生率达20%，一般较轻，主要是低血压。长期用药约有5%患者出现头痛。少数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严重冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。37尼卡地平（nicardipine）舒张血管较硝苯地平强，对脑血管有一定选择作用。尼索地平（nisoldipine）舒张血管作用更强，对冠状血管选择性较强，治疗心绞痛及高血压良效。尼莫地平（nimodipine）对脑血管有选择作用，用于治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足等疾病，也可防治偏头痛。38尼群地平（nitrendipine）血管舒张作用强大，用于治疗高血压非洛地平（felodipine）对冠状血管及外周血管作用明显，持效较久，用于治疗心绞痛及高血压。39氨氯地平(amlodipine)舒张冠脉及外周血管，用于治疗中、轻度高血压作用缓慢持久，降低血压10%～18%，无反射性心动过速。治疗稳定型心绞痛效果明显。它的消除t1/2较久，达35～45小时，日服一次即可。40拉西地平（lacidipine）也为长效药物，日服一次，因它有较好的对细胞膜的亲和力及穿透性。作用逐渐开始，不引发心悸及头痛，也不致反射性增高交感神经活性。有抗动脉粥样化的作用，还能减少自由基的形成。适于治疗高血压及冠心病心绞痛。41地尔硫卓（diltiazem）•特点对心的电生理作用和维拉帕米相似。能明显抑制窦房结自律性而减慢心率。也减慢房室结传