6胆碱受体激动药7抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第六章胆碱受体激动药Cholinocepteragonists一、胆碱酯类第一节M胆碱受体激动药二、天然生物碱类第二节抗胆碱酯酶药一、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程二、抗胆碱酯酶药（二）难逆性（一）易逆性三、胆碱酯酶复活药（附加）典型试题病例学习重点【来源】1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。【特点】Ach脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障；Ach在体内作用广泛，选择性差。体内被AchE迅速水解失效，故无临床实用价值一、胆碱酯类乙酰胆碱，acetylcholine,Ach二、天然生物碱类（M）毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)【药理作用】选择性直接激动副交感N节后纤维支配效应器上M-R，产生M样作用；对眼和腺体作用明显；对平及心血影小；1.对眼的作用(1)缩瞳匹鲁卡品→激动瞳孔括约肌上M受体→瞳孔括约肌收缩→瞳孔缩小可持续数小时或一天毛果芸香碱(2)降低眼内压激动瞳孔括约肌上M受体虹膜拉向中央虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦降低眼内压房水产生及回流毛果芸香碱晶状体＞5m视网膜眼的调节作用＜5m→激动睫状肌上M受体→睫状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增大→视近物清晰，远物模糊(导致近视)毛果芸香碱(3)调节痉挛2.对腺体作用较大剂量使汗/唾/泪/胃/胰/呼吸道腺体分泌增加。3.对平及心血影小【临床应用】1.青光眼闭角型：前房角间隙狭窄开角型：巩膜V窦血管硬化房水回流受阻1%～2%毛果芸香碱是青光眼首选药物。作用迅速、温和而短暂，15m起效，维4～8h。眼内压增高伴头痛及视力减退，严重可失明2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。同时汗液分泌也明显增加。4.阿托品中毒的解救【不良反应】过量致眼痛，若吸收增多可过度兴奋M-R注意：滴眼时应压迫眼内眦，防止药液流入鼻腔增加吸收产生副作用。第二节抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制剂）【药物分类】易逆性：新斯的明、毒扁豆碱难逆性：有机磷酸酯类一、抗胆碱酯酶药能与AchE结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，产生M样和N样作用。抑制胆碱酯酶后，胆碱酯酶较易恢复，毒性较低，故临床常用。（一）易逆性抗胆碱酯酶药常用易逆性抗AChE药A.季铵类，不易进入中枢和眼前房。B.对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强，C.对心血管、腺体、眼、支气管作用弱。新斯的明（neostigmine）【药理作用】1.M样作用1）非血管平滑肌：收缩(支气、胃肠、膀胱)2）心脏：抑制3）血管平滑肌：舒张4）腺体：分泌增加5）眼：缩瞳、降压、调痉2.N样作用1）骨骼肌：兴奋2）CNS:兴奋-抑制1.重症肌无力:兴奋骨骼肌作用最强①抑制AChE活性②直接兴奋骨骼肌运动终板上NM-R③促进运动神经末梢释放ACh2.术后腹气胀、尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.非除极化型肌松药或阿托品中毒【临床应用】如何根治？【禁忌证】机械性肠梗阻、尿路闭塞、哮喘【不良反应】胆碱能危象--胆碱能N过度兴奋从非洲毒扁豆种子中提取无色澄明液体，遇光易氧化成红色或成沉淀叔胺类，易入中枢和眼前房毒扁豆碱(physostigmine依色林eserine)毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼比较毛果芸香碱毒扁豆碱相同作用降低眼内压用途青光眼不反调节痉挛机理直接作用（+）M-R间接作用（-）AChE起效15min5min维持4-8h1-2d刺激性弱强浓度1%-2%0.05%双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？（二）难逆性抗胆碱酯酶药抑制胆碱酯酶后，胆碱酯酶较难恢复，毒性大，故临床不用。有机磷酸酯类•杀虫剂：对硫磷(1605德国)、敌敌畏(DDVP美国)、乐果、敌百虫、马拉硫磷(4049)•战争毒气：二战塔崩(tabun)沙林(sarin)梭曼(soman)•非职业性中毒：消化道【中毒途径】•职业性中毒：经皮肤或呼吸道【中毒机制】有机磷与AChE牢固结合形成磷酰化AChE，此酶不能自行水解，从而使AChE活性丧失，体内ACh大量积聚而过度的产生M样和N样效应。若不及时抢救，磷酰化AChE烷氧基断裂，生成更为稳定单烷氧基磷酰化AChE（老化）。需等待几周时间新生。【抗胆碱酯酶药作用机制】慢！1）轻度中毒：Ｍ样2）中：Ｍ、Ｎ样3）重：Ｍ、Ｎ样和CSN【中毒表现】急性中毒M样作用中毒表现1.心脏抑制心率↓2.血管扩张BP↓3.瞳括肌、睫肌收缩瞳缩、视模、眼痛4.腺体分↑流涎/泪/汗/呼道分物↑5呼吸道平滑肌收缩胸闷、气短、呼吸困难胃肠平恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌小便失禁N样1肌肉收缩肌震/抽搐→肌无力/麻痹2激动神经节NN-R心率↑、BP↑儿茶酚释放↑CNS先激→后抑中枢M-R焦躁/不安→昏迷/窒息【中毒防治】1）预防加强生产及使用农药人员劳动保护措施，并进行安全知识教育。AChE活性下降50％，换工作。A.消除毒物：皮肤吸收者——温水和肥皂清洗眼——NS或2%NaHCO3冲洗经口——洗胃、导泻注：敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃对硫磷不能用高锰酸钾洗胃（对氧磷）2）急性中毒的治疗阿托品AChE复活药B.解毒药物：应用原则：联合、早期、足量、重复C.对症治疗：补液、给氧、抗惊厥、抗休克学习重点环节1.pilocarpine对眼作用、应用和不良反应2.neostigmine作用和应用病例1患者，女性，50岁。病人突然出现眼胀痛、偏头痛、视力急剧下降、（看到白炽灯周围出现彩色晕轮或像雨后彩虹即虹视现象）伴恶心呕吐，急诊来院，经检查：明显的睫状肌充血，角膜水肿，前房浅。瞳孔开大，眼压升高为6.7kPa。房角镜检查：房角关闭。1.诊断？2.立即用哪种药治疗？病例2患者，女性，23岁。2h前口服50%敌敌畏50ml，大约10分钟后出现呕吐、出汗，随后昏迷，急送入院。检查：呼吸急促，32次/min，双肺水泡音，血压140/100mmHg，心律紊乱，肠鸣音亢进，双侧瞳孔1-2mm，胸前有肌颤，全血AChE活力为30%。1.诊断？2.病人入院后如何急救？典型试题分析把毛果芸香碱与毒扁豆碱分别滴入去动眼神经的瞳孔是否都缩小?为什么?