7-2模块七制剂有效性评价 专题二 药物制剂的吸收试验

12模块七制剂有效性评价3专题一药物制剂的溶出释放试验专题二药物制剂的吸收试验专题三生物利用度和生物等效性试验模块七制剂有效性评价4专题二药物制剂的吸收试验掌握药物胃肠道吸收、胃肠道外吸收的特点。知道影响药物胃肠道吸收、胃肠道外吸收的主要因素；学会pH分配学说的应用。知道药物吸收试验的方法；学会药物透皮吸收试验的数据分析。教学目标5专题二药物制剂的吸收试验【典型案例】例1巴比妥类药物油水分配系数与吸收的关系如下：药物pKa分子量油水分配系数吸收率（%）巴比妥7.9184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6异戊巴比妥7.49226.2733.817.7环己巴比妥8.34236.2612924.1硫喷妥7.45240.3432137.86专题二药物制剂的吸收试验【典型案例】【问题研讨】巴比妥类药物油水分配系数与吸收呈现了什么关系？pH对阿司匹林吸收的影响。例2阿司匹林的pKa为3.5，在胃（胃液pH值1.5）中吸收良好。而可待因的pKa为8.0，在胃中吸收甚差，但在pH较高的肠道中可较好吸收。71．液体制剂的药物吸收液体制剂口服水溶液（含增溶剂）乳剂油溶液•一般水溶液或乳剂比混悬剂快。•增加黏度可延缓药物的扩散速度，减慢吸收；•主动转运吸收的药物，黏度增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间延长，有利于吸收。•混悬剂中药物颗粒小，比胶囊剂和片剂快。黏度增大，扩散系数减小，影响药物的吸收。专题一药物制剂的溶出释放试验一、试验目的8专题二药物制剂的吸收试验2．固体制剂胶囊剂囊壳在胃内破裂，药物以较大的面积迅速分散胃液中影响因素：药物粉碎的粒子大小，稀释剂的性质、空胶囊的质量及贮藏条件等。磷酸氢钙用作四环素胶囊剂的稀释剂，可生成难溶性的四环素钙盐，降低药物的吸收。一、试验目的口服剂型的吸收：溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片剂。9专题二药物制剂的吸收试验包衣片药物溶解之前首先是衣层溶解，片剂才能崩解使药物溶出。衣层的溶出速率与包衣材料的性质与厚度有关，尤其是肠溶衣片胃肠内pH及其在胃肠内滞留时间等均可能影响其吸收。2．固体制剂片剂经制粒、压片或包衣等制成片状，减慢药物释放的速度，从而影响药物的吸收。胃肠道中不稳定的药物：包衣、与酶抑制剂合用、制成药物衍生物或前体药物。10专题二药物制剂的吸收试验制备工艺、赋形剂可影响药物剂型的理化性状赋形剂可能与药物之间产生物理、化学或生物学方面的作用。3．工艺、赋形剂等对药物吸收的影响一、试验目的影响药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及吸收等过程•硬脂酸镁可使阿司匹林分解。•吸收促进剂可增加药物在胃肠道的吸收，如表面活性剂；•高分子化合物使液体的黏度增加，对溶出速率、胃空速率和肠道通过率有影响；一些高分子化合物可与药物形成难溶性复合物，使吸收减少。11专题二药物制剂的吸收试验药物可通过溶于液态脂膜的扩散方式，或含水微孔扩散的方式，或载体的转运方式穿过生物膜。生物膜结构与药物转运流动的液体类脂双分子层镶嵌着生理功能(如酶、泵或受体等)的蛋白质，可沿膜内外的方向运动或转动。12专题二药物制剂的吸收试验1．被动扩散或叫被动转运药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧，不需要载体的帮助，不受共存的类似物影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般无部位特异性，不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响。R为油水分配系数，A为膜的扩散面积h为膜的厚度，Cg为胃肠液中的药物浓度Cb为吸收部位血液中的药物浓度。二、试验原理为扩散速度，D为药物通过膜的扩散系数13专题二药物制剂的吸收试验2．主动转运亦称载体媒介转运借助载体的帮助，由低浓度区域向高浓度区域逆向转运。结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象；需消耗能量；有部位专属性，如VB2。转运速度可用米氏(Michaelis-Menten)动力学方程描述：式中，C为吸收部位药物浓度，Vmax、Km为常数。二、试验原理14专题二药物制剂的吸收试验3．促进扩散需要载体参与，具有载体转运的特性，对于转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象；转运速度可用米曼氏动力学方程描述，但不依赖于细胞代谢产生的能量。某些单糖类、季铵类和氨基酸的转运为促进扩散。二、试验原理有些药物的转运需要载体，但是由高浓度向低浓度区扩散15专题二药物制剂的吸收试验浓度被动扩散主动扩散(含促进扩散)透过速度主动转运和被动扩散药物转运速率与浓度的关系二、试验原理16专题二药物制剂的吸收试验细胞主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，这个过程称膜动转运，向内摄取为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者统称胞饮作用。摄取固体颗粒时称为吞噬，二、试验原理4．胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要，且有一定的部位特异性(如蛋白质在小肠下段的吸收)。某些高分子物质如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等可按胞饮方式吸收。17（二）药物的理化性质与吸收通常油水分配系数大的药物，吸收较好。但过大，有时吸收反而不好。某些脂溶性小而吸收不好的药物可进行结构改造，增加脂溶性。多数药物为有机的弱酸或弱碱，离子型难以透过生物膜。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理1．药物脂溶性和解离的影响油水分配系数(Ko/w)表示，即药物在有机溶剂（如氯仿、辛醇、苯等）和水中达溶解平衡时的浓度之比。18pH—分配学说弱酸性药物pKa愈大，则pKa－pH愈大，愈有利于吸收。弱酸性药物：pKa－pH=lg[HA][A-]=lgCuCi弱碱性药物：pKa－pH=lg[HB+][B]=lgCiCu专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理已溶解的有机弱酸、弱碱类药物的吸收速度，取决于药物吸收部位pH条件下，分子型数目的多少以及脂溶性程度。HandersonHasselbalch方程：19【问题解决】•阿司匹林的pKa=3.5，胃液pH=1.5时，则3.5－1.5=lgCu/Ci，Cu/Ci=100，即非解离型为解离型的100倍，可推测胃中吸收良好。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理分析阿司匹林（pKa为3.5）、可待因（pKa为8.0）在胃的吸收。•可待因pKa=8.0，胃液中pH=1.5时，则8.0－1.5=lgCi/Cu，Ci/Cu=3.16×106即解离型是非解离型的316万倍，所以在胃中吸收差，但在pH较高的肠道中可较好吸收。20思考：pH对两性离子药物吸收的影响。pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响专题二药物制剂的吸收试验21专题二药物制剂的吸收试验1.药物的胃肠道吸收（三）药物吸收的途径药物的胃肠道吸收可以在胃、小肠、大肠、直肠等部位进行，但以小肠吸收最为重要。注射部位吸收口腔吸收肺部吸收直肠吸收鼻黏膜吸收阴道黏膜吸收2药物胃肠道外的吸收22专题二药物制剂的吸收试验胃肠道pH：影响被动扩散药物吸收，主动转运很少受影响。胃排空速率：速率增加，多数药物吸收加快。食物：食物中水分的缺乏影响固体制剂崩解。食物可减少药物对胃的刺激，有利于吸收。血液循环：一般血流速率下降使吸收减慢。胃肠分泌物：，某些药物与胃肠道表面黏蛋白结合，使吸收不完全或不吸收（如庆大霉素）。生理因素对药物吸收的影响胆汁中胆酸盐对难溶性药物有增溶作用。胃肠道内水分对药物吸收有促进作用，称溶剂拖带效应。阿托品等能减慢胃排空速率脂肪能促进药物吸收部位特异药物吸收可降低23药物胃肠道外的吸收注射部位吸收•注射剂：•药物：•生理因素：专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理注射容量；溶剂，植物油、甘油黏度；注射剂呈低张或酸性。很多口服难吸收的亲脂性或亲水性药物，皮下和肌内注射能有较好吸收。脂溶性药物也可向淋巴系统转运。大分子(如5000～20000)通过血管壁困难，这时淋巴系统成为主要吸收途径。血流加速，促进吸收。合并肾上腺素可使局部毛细血管收缩，血流速度下降，缓慢吸收。24口腔吸收被动扩散，遵循pH分配假说，也存在载体参与的转运系统。口腔吸收无胃肠中药物吸收的首过作用，不受胃肠道pH和酶系统的破坏。脂溶性差的药物如肽类，需加入吸收促进剂。口腔黏膜能够感受味觉，要注意改善制剂的口感和异物感。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理25肺部吸收•吸收十分迅速，可直接进入全身循环，不受肝脏首过放应的影响。•吸收为被动扩散，存在特殊转运机制。•影响因素：药物的脂溶性，油/水分配系数大的药物通常吸收极快。•肺部给药剂型：气雾剂或吸入粉雾剂。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理吸入气(粉)雾剂给药时，药物能否达到并保持在肺泡中，主要取决于气雾剂中粒子的大小。小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收26直肠吸收•被动扩散，遵循pH分配学说。•直肠黏膜通透性低于结肠，但分泌液较少，浓度梯度高，对吸收有利。•全身作用的栓剂一般要迅速释放药物。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理•通过直肠上静脉进入肝脏，代谢后进入大循环；•通过直肠中、下静脉和肛门静脉，绕过肝脏，经下腔大静脉进入大循环，避免肝首过作用。距肛门2cm处为宜。易受酶影响而失活的药物(如酶类药物、肽类药物等)给药部位选择与药物溶解性相反的基质表面活性剂、溶解度、粒度、栓剂形状、大小及患者生理状况等均影响吸收27鼻黏膜吸收•吸收后直接进入大循环，无肝脏首过作用。•鼻腔表面的纤毛带动分泌液等向咽部运动，故滴入的溶液、粉未或颗粒只能滞留20～30min。•主要为被动扩散。脂溶性药物易于吸收，相对分子质量大于1000时吸收较少，亲水性大分子药物可经细胞间隙旁路慢速转运。•鼻黏膜带负电荷，带正电荷的药物易于透过。鼻黏液pH为5.5～6.5，影响药物的解离。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理28阴道黏膜吸收被动扩散。吸收的药物直接进入大循环，不受肝脏首过效应影响。专题二药物制剂的吸收试验二、试验原理皮肤、眼部等部位的吸收参见有关专题。29专题二药物制剂的吸收试验药物吸收的评价方法：药物动力学生物利用度的测定，经皮制剂则进行经皮吸收试验。三、试验方法（一）渗透扩散池在TDDS处方和工艺设计中，利用透皮扩散池模拟药物在体渗透过程，测定药物的释药性质、选择透皮促进剂、及筛选处方等。30专题二药物制剂的吸收试验1．扩散液难溶性药物，一般选饱和水溶液作为扩散液；水溶性较大药物选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度大于接受液浓度（10倍以上）。2．接受液生理盐水或磷酸盐缓冲液。（二）扩散液和接受液三、试验方法Franz扩散池Valia-Chien扩散池31专题二药物制剂的吸收试验人体皮肤最理想，－20℃以下贮存。大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，较人体皮肤易于渗透。（三）皮肤样品三、试验方法32专题二药物制剂的吸收试验案例研讨pH对水杨酸（pKa3.0）、苯甲酸（pKa4.2）、氨基比林（pKa5.0）和奎宁（pKa8.4）在大鼠小肠中吸收（吸收率，%）影响的试验，结果如下：pH水杨酸苯甲酸氨基比林奎宁4646221953536351163035484171055254试讨论pH对水杨酸、苯甲酸、氨基比林和奎宁在大鼠小肠中吸收的影响。3334