化学治疗药

第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药物、抗病毒药物及抗寄生虫病药物第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药物抗病毒药物磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类抗菌药本章主要内容抗真菌药物抗寄生虫药化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）化学治疗药ChemotherapyAgent)是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的化学物质。它包括抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgentsPiromidicacidChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。从抗菌活性分类1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。从化学结构分类①萘啶酸类（NaphthyridinicAcides）;②噌啉羧酸类（CinnolinicAcids）;③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;④喹啉羧酸类（QuinolinicAcids）.吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星NNHNOFCOOHCH3结构类型NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星常见的喹诺酮类药物吡哌酸PipemidicAcidNNNOOHONHN12345678910化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid）。性质酸碱两性酸性：羧基碱性：哌嗪故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小吡哌酸的发现萘啶酸Nalidixicacid吡咯酸Piromidicacid西诺沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO喹诺酮类药物的作用机制与药效团抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。X8NR6R7R1O-OOR5与DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区临床应用体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。诺氟沙星NorfloxacinNOOHONHNF化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。别名：氟哌酸诺氟沙星的用途Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病Norfloxacin结构改造得到的药物NNNOOOHF培氟沙星PefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星LomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星FleroxacinNHNNNOOOHF依诺沙星EnoxacinNNNOOOHFFFH2N妥舒沙星TosufloxacinNorfloxacin的稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物。H2NNOOOHFNHNNOFNHH2NNOOOHF盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。NOOHONHNF.HCl.H2O喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成环丙沙星的用途Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。喹诺酮类药物构效关系1.吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R83.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异，以S异构体作用最强。1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性DrugMICCiprofloxacin0.125-0.5Grepafloxacin0.06-2Gatifloxacin0.62.改善对革兰氏阳性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度体积大的基团降低最小抑菌浓度DrugMICCiprofloxacin0.5-2Sparfloxacin0.125-0.5Moxifloxacin0.01-0.5Temafloxacin0.5-1Trovafloxacin0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性3.增加抗厌氧菌的活性X8NOOHOR5FR7R1ActivityagainstB.fragilisDrugMICCiprofloxacin2~128Gatifloxacin0.25~8Moxifloxacin0.25~8Gemifloxacin0.5~64Trovafloxacin0.125~8FFX=COCH3X=N4．喹诺酮的毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关NHNNOOOHF5.药物代谢动力学与化学结构的关系Ciprofloxacin结构改造得到的药物NHNNOOOHFF斯帕沙星SparfloxacinNNNOOOHFF妥美沙星TomefloxacinNNOOOHFOHN巴罗沙星BalofloxacinNHNNNNOOOH吡哌酸PipemidicAcidNHNNOOOHF诺氟沙星NorfloxacinNNNOOOHFOH氧氟沙星OfloxacinNHNNOOOHF环丙沙星Ciprofloxacin第二节抗结核药物Tuberculostatics5.其他抗结核药物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶——过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)分类合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamy