保护基团

第七章保护基团复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成的过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂，能够满足选择性的要求。这个时候，可先将某些基团保护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤，这种保护－除保护(protection-deprotection）的方法在有机合成上应用极广，其缺点是增加额外的步骤，会使产率降低。为了弥补这种缺点，在引入或除去保护基团时，应以高选择性及高产率的方法优先。第七章保护基团总的说来，保护基应满足下列三点要求：1.它容易引入所要保护的分子（温和条件）;2.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）;在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保护基被直接转变为另一种官能团。7.1羟基的保护基团保护醇类ROH的方法一般是制成醚类(ROR′)或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。1.形成甲醚类ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH/Me2SO4。也可先作成银盐RO-Ag+并与碘甲烷反应，如使用Ag2O/MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.ROHROCH3NaOH,Me2SO4Me3Si,CHCl3I7.1羟基的保护基团脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-softacidsandbasesprinciple），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。OCH3RMe3SiICH3IROSiMe3ROHMe3SiOH++H2O7.1羟基的保护基团2.形成叔丁基醚类ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulkygroup），脱去时需用酸处理：ROH+ROBF3Et2OCatNHCl,MeOH,23.形成苄醚ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴(benzylbromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。ROHROCH2PhNaH,PhCH2BrLi,NH37.1羟基的保护基团4.形成三苯基甲醚(ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以4-二甲胺基吡啶（4-dimethylaminopyridine,DMAP）为催化剂。三苯甲基（tritylgroup）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。7.1羟基的保护基团7.1羟基的保护基团5.形成甲氧基甲醚ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4orCF3CO2H6.形成二甲硅醚ROSi（CH3）3制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）。ROHMe3SiCl,Et3NHF,ornBu4N+F-ROSiMe37.1羟基的保护基团7.形成四氢吡喃ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。CHCCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2CCHOOCH2CCMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i)CO2(ii)H+,H2OROHOROHOAc,H2O,TsOH,PyrO7.1羟基的保护基团8.形成叔丁基二甲硅醚ROSiMe2（t-Bu）制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F-离子脱去。ROHROSi(tBu)Me2SiCl,imidazolenBu4N+F-9.形成乙酸酯类ROCOCH3ROHROCCH3O(CH3CO)2O,PyrK2CO3,aqMeOH7.1羟基的保护基团10形成苯甲酸酯类ROCOPh制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。ROHROCOPhPhCOCl,PyrKOH,aqMeOH脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。7.2二羟基的保护基团在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。1.缩醛或缩酮在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2－二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3－二醇反应。缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。7.2二羟基的保护基团OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHOHC6H13nd(a)H+,(b)PCC,NaOAc(c)i.nC6H13MgBrii.H3+O(d)MeOH,H+OHOHOOOMeMeOOMeMeOHMeOOMeMeHOMeCMeOMeMeOMeTsOH,89%(i)mCPBA(ii)Me2CuLiether99%94%traceHCldistil7.2二羟基的保护基团CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCHOHCH2OC(CH2)14CH3OOOHOHPhHOOCH2OHCH3CH3PhCHOHCl(20%)CH3COCH3HCl(80%)CH3(CH2)14COClH2/Pd(40%)(1)(2)CH3(CH2)14CO2HdryHClH2O(43%)(1)(2)7.2二羟基的保护基团OOHNHCOCH3HOH,OHCH2OHOOHNHCOCH3HOH,OCH3CH2OHCH3OHH+(72%)PhCHO(83%)H,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OHOOH,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OCH3OOCH3IAg2O(100%)diluentacidH,OHCH2OHNH2OCH3OHO(CH3CO)2O(20%)H,OHCH2OHNHCOCH3OCH3OHONaBH4(100%)CH2OHNHCOCH3CH3OOHOHCH2OHCH2OHNHCOCH3CH3OCHOCH2OHNHCOCH3CH3OCH2OHCH2OHNH2CH3OCH2OHCH2OHNH2HOCH2OHH5IO6NaBH4(75%)H+,H2O(100%)BCl3(100%)7.2二羟基的保护基团2.碳酸酯在吡啶存在下，光气与顺式1,2－二醇反应，给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能保护1,2－二醇。用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3COCl2Pyridine(1)HBr(2)(PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOO7.2二羟基的保护基团OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2,PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2LiOHH2OOHOOHOHNOMeOOHONOMeOOOO,DMFHC(OEt)3H2SO4ONOMeOBnOOOONOMeOBnOHOOHTFAH2O7.3羰基的保护保护羰基的方法可分为二种：一是形成缩酮或其对等物RCOR'RCYXR'醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。一般说来，反应性是：醛基链状羰基（环已酮）环戊酮α，β-不饱和酮苯基酮。缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。7.3羰基的保护X=OH，Y=OHKetal(acetal)X=SH，Y=SHDithioketalX=OH，Y=SHOxothioketalX=OH，Y=CNCyanohydrin羟腈X=NH2，Y=CNAminonitrileX，Y=O-(CH2)2-ODioxolane二氧戊环X，Y=O-(CH2)2-NOxazolidine咪唑烷X，Y=N-(CH2)2-NImidazolidineX，Y=S-(CH2)2-NThiazolidine噻唑烷X，Y=S-(CH2)2-SDithiolane二硫戊烷X，Y=S-(CH2)3-SDithiane二噻烷7.3羰基的保护二是使用隐藏性羰基CCCOO3CHOHCOPCCCCCOCH2Hg,H2O2+CNCHOiBu2AlH7.3羰基的保护1.形成二甲醇缩酮R2C(OCH3)2制备：以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。一般的酸催化可用盐酸气HCl(g)，甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子筛吸水，或加过量的甲醇。R2C=OR2COCH3OCH3CH3OH,H+NH2SO427.3羰基的保护将缩酮回复到酮类（即除去保护基团），可以在酸性溶液中水解，或以丙酮进行置换，或以三甲碘硅烷作用（软硬酸碱原理）。CHOMeClMeOMeOMeCHOMe(i)MeOH,H+(ii)tBuOK,DMSOpTsOH,H2O7.3羰基的保护2.形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2制备时，在乙二醇酸催化下与酮类进行作用。此缩酮比二甲缩酮稳定，但也可在酸性溶液中水解。HNEtHOOHNEtHOOOHNEtHOpTsOH,PhHHOCH2CH2OH85%(i)LiAlH4,THF(ii)aq.NaOH(iii)NHCl1R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H3O+7.3羰基的保护CO2CH3OCO2CH3OOCH3COClCH2OHOOCH2OCOCH3OOOCH2OHOCH2OCOCH3benzeneHOCH2CH2OHTsOH(86%)LiAlH4(67%)7.3羰基的保护3.形成丙二硫醇缩酮保护基团在中性或碱性条件下是比较稳定的。R2C=OR2CSSMeI,H2O,MeOHHS(CH2)3SH,BF3Et2O(CH3)2CClCHO(CH3)2CClCHOOCH2CCH3CHOOCH2=CCHOCH3HOCH2CH2OH(TsOH)benzene(86%)HOCH2CH2OH(71%)KF(66%)oxalicacidacetonesolution7.3羰基的保护OCOCH3CH3CO2HOCH3CO2HSOOHHOSOCOCH3HOHHO(69%)HSCH2CH2OHZnCl2LiAlH4(96%)RaneyNiacetone(65%)7.4羧酸的保护羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。在这种条件下，叔丁酯（可用温和的酸处理除去），苄酯（能经氢解而脱苄基）或β,β,3-三氯乙酯（去保护作用可用包括锌引起的消除反应）可能更有用。CH2=CCl2+RCO2ZnCl+_RCOOCH2CClClClZn7.4羧酸的保护三氯乙酯曾被Woodward用于在头孢菌素C的合成。其中的β-内酰胺环在除去保护基时优质不受影响。Cl3CCH2O2CCH(CH2)3CONHNHCO2CH2CCl3NOSCO2CH2CCl3CH2OCOCH37.4羧酸的保护苄酯和叔丁酯保