8杂环类药物(1)

第八章杂环类药物的分析杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物。本章选择重点讨论的几个典型药物吡啶类：尼可刹米、异烟肼、硝苯地平；喹啉类：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星；托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱；吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静；苯骈二氮杂卓类：地西泮、氯氮草等NN12345671,4-苯并二氮杂卓89第一节吡啶类药物NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)代表药物可(二)主要化学性质1.吡啶环弱碱性pKb～8.8（水中），非水碱量法含量测定与重金属盐类形成沉淀鉴别吡啶环可发生开环反应鉴别2.取代基：（1）异烟肼还原性鉴别或氧化还原滴定法含量测定与某些羰基试剂发生缩合反应---鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解,引入特殊杂质:游离肼NCONHNH2（2）尼可刹米酰胺基,易水解遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，可以此进行鉴别。3.UV和IRNCON(C2H5)2二、鉴别试验(一)吡啶环的开环反应本反应适用于吡啶环的α,α’位无取代的尼可刹米和异烟肼。1．戊烯二醛反应(Kὅning反应)2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)NNOCH3CH3CNBrNNOCH3CH3NCBr2H20CHOCHOHNOCH3CH3+NH2CN+HBrCHOCHOHNOCH3CH3+2NH2NCHCHHNNOCH3CH3黄色1．戊烯二醛反应(Kὅning反应)Chp2005尼可刹米鉴别：取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。3价5价尼可刹米异烟肼：异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第一胺为苯胺。NCONHNH2KMnO4或溴水NCOOH烟酸鉴别(1)：取本品约4mg，加2,4-二硝基氯苯8mg，研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放泠，加乙醇制氢氧化钾试液3ml，即显紫红色。2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)尼可刹米、异烟肼，需经适当处理异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基NCOONa+ClNO2NO2NCOONaClNO2NO2OH-NCHOHCOONaNO2NO2紫红色NCONHNH2NaOHNCOONaNH2-NH2异烟肼若不经处理：2,4OH乙醇异烟肼+2,4-二硝基氯苯二硝基苯肼衍生物紫红色△(二)酰肼基的反应还原反应常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3缩合反应如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛1．还原反应异烟肼与硝酸银--银镜反应可溶NNOHNH2+4AgNO35NH3.H2O+NOONH4+4AgN24NH4NO3H2O+++Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。异烟肼与亚硒酸作用，生成红色硒的沉淀。NNOHNH2+NOOHSeO2N2+H2O+Se+红2.缩合反应异烟肼的酰肼基，与芳醛缩合形成腙（黄色），可测定其熔点。NNHNH2O+CHOOHOCH3-H2O△NNHNOCHOHOCH3香草醛异烟腙（黄色结晶）Ch.p2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～231℃，熔融时同时分解。与1，2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中可缩合显红色。红色（三）二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环1，4-位氢均可发生解离，发生颜色变化。NO2NCO2CH3CH3O2CCH3H3CHHNCO2CH3CH3O2CCH3H3CNO2CH3OHOH-硝苯地平鉴别：取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20％氢氧化钠溶液3～5滴，振摇，溶液显橙红色。(四)形成沉淀的反应本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。草绿色白色尼可刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴，即生成草绿色沉淀。(五)分解产物的反应Chp2005尼可刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。二乙胺尼可刹米ΔNaOH(六)紫外吸收光谱特征硝苯地平鉴别(2)取本品适量，加氯仿2ml使溶解，加无水乙醇制成每1ml含15μg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在237nm的波长处有最大吸收，在320～355nm的波长处有较大的宽幅吸收。（七）IR尼可刹米ChP（2005）【鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集135图）一致三、有关物质的检查(一)异烟肼中游离肼的检查［来源］1.制备时原料引入；2.贮存过程中降解而产生。异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。常用的方法有薄层色谱法比浊法1．薄层色谱法对象：原料和注射用异烟肼［检查方法］取本品制成50mg/ml水溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼制成0.20mg/ml水溶液(相当于游离肼50μg/ml)，作为对照溶液。吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3：2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。本法检出肼的灵敏度为0.1μg。检出限量约为0.02％。显色原理：异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21。游离肼点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。NNCHN(CH3)2CHN(CH3)2+CHON(CH3)2NH2H2N2.比浊法JP采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的限量。游离肼可与水杨醛反应生成不溶于水的水杨醛腙，呈现混浊。本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异烟肼的反应产物也会产生浑浊。NNH2CHOH(二)尼可刹米中有关物质检查因有关物质结构不清，此药典采用薄层色谱法。检查方法：高低浓度对照法供试品稀释1240mg/ml0.4mg/ml0.04mg/ml(高浓度)（对照1）（对照2）（三）硝苯地平中有关物质检查硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。NCO2CH3CH3O2CCH3H3CNO2NCO2CH3CH3O2CCH3H3CNO中国药典和USP（24）均采用HPLC法检查。第二节喹啉类药物喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁、磷酸氯喹、盐酸环丙沙星等。左旋右旋FNNOOHONHN,HCl，H2O盐酸环丙沙星主要化学性质:1)碱性：喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮原子，其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。2)旋光性：奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，环丙沙星无旋光性。3)荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，喹诺酮药物则无荧光。鉴别试验一、绿奎宁(Thalleioquin)反应奎宁和奎尼丁互为异构体，均为6位含氧喹啉衍生物，显绿奎宁反应。硫酸奎尼丁:取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml,加溴试液1～2滴后，加氨试液1ml，即显翠绿色。HONNHOClCl2Cl2OClClNNH3NNONH4NON翠绿色二、光谱特征1.紫外吸收光谱特征2.荧光光谱特征硫酸奎宁与硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光特性。硫酸奎尼丁:取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光，加几滴盐酸，荧光即消失。3.红外吸收光谱特征三、无机酸盐硫酸奎宁与硫酸奎尼丁硫酸盐酸环丙沙星盐酸第三节托烷类(莨菪烷类)药物典型药物（±）（-）1)水解性：结构中，具有酯的结构，易水解。主要化学性质：莨菪醇莨菪酸2)碱性：五元脂环上有氮原子，故碱性较强，易与酸成盐。3）旋光性：氢结构中有不对称碳原子。鉴别试验一、托烷生物碱的一般鉴别试验本类药物水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。OHHOOCOHHOOCNO2O2NNO2HNO3KOHC2H5OHOHHOOCNO2O2NNOOHOKOOHHOOCNO2O2NNKOH△深紫色二、氧化反应本类药物水解后生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。OHHOOCCH2HOOC-H2OH2SO4O2CHO苦杏仁臭味三、沉淀反应本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。常用的生物碱沉淀试剂为：1.重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2-KI、二氯化汞等；2.大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。四、硫酸盐与溴化物反应第四节吩噻嗪类药物母核：硫氮杂蒽(二)主要理化性质1.具有紫外吸收光谱特征主要由母核三环的π系统所产生。一般具有三个峰值，即在：204～209nm(205nm附近)250～265nm(254nm附近)(最强峰)300～325nm(300nm附近)R‘=-Cl及-CF3峰红移2～4nm，250-265nm峰增强。可能原因：通过对位效应影响S，而间位效应影响N。硫氮杂蒽的硫易氧化为亚砜及砜，其吸收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。砜亚砜2、红外吸收光谱：吩噻嗪类药物取代基R和R，的不同，产生不同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类药物较多品种的鉴别。3、易氧化呈色硫氮杂蒽的硫为2价，具有还原性，易氧化成砜、亚砜等产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。常用氧化剂：如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等。作用：用于药物的鉴别。4、与金属离子络合呈色硫氮杂蒽的二价s能与金属钯离子络合形成有色络合物。砜和亚砜则无此反应。用于鉴别和含量测定，可排除氧化产物的干扰。二、鉴别试验(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱紫外特征吸收:表8-7的数据，可供鉴别之用。红外吸收光谱用于本类药物的鉴别：1)标准图谱2)标准品对照(二)显色反应1.氧化剂氧化显色取代基不同，各种药物所显颜色有差异。2.与钯离子络合显色如癸氟奋乃静癸氟奋乃静：取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1％氯化钯溶液3ml,即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。红色(三)分解产物的反应溶液由红色变为黄色茜素癸氟奋乃静酸性茜素锆℃，]ZrF[F26600COKCONa3232取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(1→2)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。三、有关物质检查1.癸氟奋乃静及其注射液TLC参比杂质对照品法以盐酸氟奋乃静为对照品2.其他药物TLC高低浓度对比法第五节苯并二氮杂卓类药物NN12345671,4-二氮杂卓NN12345671,4-苯并二氮杂卓89NNClH3CO地西泮NNNNClH3C阿普唑仑典型药物HNNOClOH奥沙西泮NNNCH3OCl氯氮卓H主要理化性质：1.弱碱性：苯并二氮杂卓母核具弱碱性----------非水碱量法2.稳定性：结构中的环一般比较稳定，但在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。（芳伯氨基）二苯甲酮氯氨基氯氮卓、52OHH2NH2ClCOH+NN