8药物对内分泌系统毒性作用

第八章药物对内分泌系统的毒性作用第一节内分泌系统的生理学特点1、内分泌系统(endocrinesystem)内分泌系统是由内分泌腺和分散存在某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信息传递系统，它与神经系统密切联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境相对稳定。一、基本概念激素(Hormone)内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所分泌，以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息的高效能生物活性物质激素递送信息的主要作用途径人体中主要的内分泌腺：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果体。内分泌细胞较多的组织：消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘以及下丘脑兼有内分泌功能的神经细胞等。内分泌系统的组成二、内分泌系统的功能与特点分泌激素，对机体的功能进行体液调节；调节机体的物质代谢，维持内环境的相对平衡；调解机体的发育生长和生殖功能。1、内分泌系统的功能有特定的靶器官和细胞，并有相应的受体。与受体结合发挥生理调节作用；激素分泌过多或过少引起为功能亢进或低下。3、功能特点三、激素的作用（一）激素作用的一般特性1、信息传递作用:仅起信使作用；2、作用相对特异性:对所作用的器官、组织、细胞具有一定的选择性(故称靶……)并与其受体特异性结合；3、高效能生物放大作用:0.1gCRH→1gACTH→40gcortisol1、相互协调：不同激素发挥同样生理效应生长素→血糖↑肾上腺素→血糖↑胰高血糖素→血糖↑2、相互拮抗：不同激素发挥相反生理效应胰岛素→血糖↓胰高血糖素→血糖↑(三)激素间相互作用方式3、允许作用（permissiveaction）：激素对某个反应并无直接影响，但它的存在可使别的激素效应得以实现或明显增强。如糖皮质激素本身对平滑肌无收缩作用,但可增强NE对平滑肌的收缩效应。四、激素分泌的调节1、下丘脑-腺垂体-靶腺轴的调节①甲状腺轴②肾上腺轴③性腺轴2、反馈调节：①长反馈②短反馈③超短反馈3、神经调节轴系反馈调节：--长反馈短反馈-超短反馈下丘脑释放激素/释放抑制激素腺垂体内分泌腺促激素激素靶细胞外周效应下丘脑-垂体-靶腺轴调节系统激素分泌维持稳态的基本调节方式神经反射性调节：内分泌腺激素靶细胞外周效应中枢神经系统激素分泌的神经调节使激素分泌与机体功能的需求更加适应生物节律性调节：受生物钟控制，维持激素的基础分泌脉冲式、昼夜节律性、月、季周期性分泌第二节药物对内分泌系统损伤的类型药物对甲状腺的毒性作用药物对肾上腺的毒性作用药物对性腺的毒性作用药物对下丘脑及垂体的毒性作用药物对胰腺的毒性作用1、甲状腺的生理学基础一药物对甲状腺的毒性作用•腺泡上皮细胞：甲状腺激素(TH)•滤泡旁细胞：降钙素(CT)•甲状腺是惟一将激素贮存在细胞外的内分泌腺•腺泡腔是甲状腺激素的贮存库，可供机体长时间(50-100天)利用甲状腺模式图毛细血管滤泡上皮细胞滤泡旁细胞胶质•甲状腺素或四碘甲腺原氨酸(T4)（90%）•三碘甲腺原氨酸(T3)（9%）•反-三碘甲腺原氨酸(rT3)（1%）(无活性)日分泌量生物学活性半衰期T3T4T3T4T3T4（二）甲状腺素的形成过程胃肠I-血液I-I-过氧化酶I+TGTyr碘化MITDIT耦联MIT+DITDIT+DITT3T4TG贮存合成释放活化蛋白水解酶T3T4MIT一碘酪氨酸DIT二碘酪氨酸TG甲状腺球蛋白血液腺胞腔1、促进机体的新陈代谢2、提高神经兴奋性3、促进生长发育呆小症及甲亢（三）甲状腺素的功用（四）甲状腺功能的调节下丘脑-腺垂体-甲状腺轴甲状腺的自身调节自主神经对活动的影响2、甲状腺的自身调节机体为适应碘供应的变化，自身调节对碘的摄取、合成及释放甲状腺素的能力。血碘过量→甲状腺碘摄取↓→T3、T4↓血碘不足→甲状腺碘摄取↑→T3、T4↑Wolff-Chaikoff效应：过量碘可产生抗甲状腺效应3、自主神经对活动的影响交感神经兴奋，T3、T4↑；胆碱能神经兴奋，T3、T4↓。持续缺碘没有碘化的甲状腺球蛋白①碘摄取不足；②特殊期碘需求量增加；③药物毒性作用。甲状腺素合成减少，血中T3、T4降低TSH分泌↑反馈刺激垂体滤泡上皮细胞增生摄碘功能增强滤泡上皮不断增生滤泡腔内充满胶质甲状腺肿大长期的甲状腺弥漫性肿大，使滤泡上皮由普遍性增生转变为局灶性增生及退行性变，腺体内出现不同发展阶段的结节。结节性甲状腺肿克汀病或呆小症（cretinism）由于地方性缺碘，在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏，导致生长发育障碍，表现为大脑发育不全、智力低下、表情痴呆，骨形成及成熟障碍，四肢短小，形成侏儒。二、药物对甲状腺的毒性作用作用机制药物影响甲状腺摄取碘高氯酸根、硫代氰酸根等影响甲状腺激素的合成、释放或干扰外周T4转变为T3丙硫氧嘧啶、β受体阻断药、碘及碘化物、碳酸锂、胺碘酮、保泰松等损伤甲状腺细胞放射性碘等免疫机制α干扰素等促进甲状腺激素代谢苯巴比妥、苯二氮类药物等机制未明氯丙嗪、乙酰唑胺、氯苯那敏常见影响甲状腺功能的药物甲状腺检查:测定甲状腺功能测定血浆中总T4和T3的浓度血浆TSH基础浓度游离T4浓度血浆中T3、T4水平下降苯妥英、卡马西平、利福平血浆中T4水平上升放射显影剂药源性甲状腺功能试验异常二药物对肾上腺的毒性作用•球状带：盐皮质激素(如：醛固酮)•束状带：糖皮质激素(如：皮质醇)•网状带：少量性激素•髓质：肾上腺素、去甲肾上腺素1、盐皮质激素：促进肾小管对钠的重吸收和排钾的作用——保钠排钾。（功能↑→水肿，高血压）2、糖皮质激素：血糖↑（促进糖异生，抗胰岛素作用），蛋白质分解↑，合成↓，脂肪的重新分布。（功能↑→肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄，脂肪向心性分布——柯兴氏综合症）（一）肾上腺激素的作用柯兴氏综合症3、性激素：雌性体内的雄激素——男性化。4、肾上腺素、去甲肾上腺素：通过肾上腺素能受体而广泛作用于心血管、平滑肌，影响血压和神经内分泌系统功能。应激状态时，分泌较多。表现为中枢神经系统兴奋度增加。使机体警觉性提高，反应灵敏，呼吸加快，心率加速，血压升高，血流重新分配(收缩内脏中的血管来增加肌肉中的血量）。⑴下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质功能活动轴⑵糖皮质激素对ACTH和CRH的反馈作用肾上腺皮质腺垂体下丘脑ACTHCRH长反馈超短反馈短反馈Cortisol（二）肾上腺激素分泌的调节1、肾上腺糖皮质激素的调节2、肾上腺髓质激素的调节⑴交感-肾上腺髓质系统交感神经兴奋，末梢释放Ach，作用于髓质嗜铬细胞上的N受体，引起E与NE的释放。交感神经持续兴奋，酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶以及PNMT的活性均增强，从而促进儿茶酚胺（NE、E）的合成。⑵ACTH与糖皮质激素促进作用⑶自身负反馈调节（四）药物对肾上腺的毒性作用1、促激素源性萎缩大量长期使用糖皮质激素2、损伤性萎缩双氯苯二氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、肾上腺髓质增生生长激素；多巴胺抑制剂；尼古丁、利血平；维生素D三药物对性腺的毒性作用（一）药物对睾丸的毒性•赛尔托利细胞（sertolicell,支持细胞）•睾丸间质细胞•生精细胞药源性性腺疾病是指药物所致性激素分泌紊乱及性腺功能障碍。男性乳腺发育，睾丸功能障碍女性男性化、多毛症以及卵巢功能障碍秋水仙碱引起塞尔托利细胞胞质微管溶解，失去支持生精上皮的作用，导致生精上皮大量生殖细胞脱落。棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎雄激素可替代恢复睾丸的正常生理功能用药不合理时，可以抑制精子的生成，导致睾丸萎缩毒副作用：肝脏损害、前列腺肥大、高血压、红细胞增多、男性乳腺发育、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常（二）对卵巢的毒性作用雌激素、孕激素→抑制排卵氯米芬、克罗米酚（抗雌激素类药）→诱发排卵，治疗不孕和闭经四药物对下丘脑和垂体的毒性作用垂体增生性病变或肿瘤的发生与下丘脑及靶腺功能的改变密切相关。脑垂体瘤：降钙素、咖啡因、舒必利（动物试验）脑垂体激素分泌功能紊乱：氯丙嗪（DA受体阻断）垂体前叶功能低下垂体性侏儒症（pituitarydwarfism）：指因垂体前叶分泌生长激素部分或完全缺乏所致儿童期生长发育障碍性疾病，表现为骨骼躯体生长发育迟缓，体型停滞于儿童期，身材矮小，皮肤和颜面可有皱纹，常伴性器官发育障碍，但智力发育正常。被喻为“明二代”的孙明明刚刚崭露头角、被外界普遍关注的时候，他却被查出患有脑垂体瘤，生命尚危在旦夕。刘丽,身高2.08米,被一些媒体和其队友称为“郑海霞第二”，15岁时因患巨人症离开篮球场。经检查，是她脑中长的垂体瘤所致。9岁16岁23岁52岁肢端肥大症特殊面容:下颌增大,眉弓及颧骨突出,唇厚,鼻大,舌大,脸皮变粗厚;手足肢端肥大。五药物对胰腺的毒性作用（一）胰腺的形态结构A细胞：占胰岛细胞20%；B细胞：占胰岛细胞75%；D细胞：占胰岛细胞5%；胰腺的生理学作用•外分泌：胰液。由腺泡细胞和导管细胞产生，主要成分为碳酸氢盐和消化酶。•内分泌：A细胞分泌胰高血糖素glucagon；B细胞分泌胰岛素insulin；D细胞分泌生长抑素GHRIH。⑴对糖代谢的调节：降血糖作用胰岛素分泌↓→血糖。肾糖阈，→糖尿病胰岛素分泌↑→血糖↓，惊厥、昏迷。⑵对脂肪代谢：促进合成，减少分解⑶对蛋白质代谢：增加合成，促进生长（二）胰腺内分泌激素的作用1、胰岛素2、胰高血糖素促进糖原分解促进糖异生促进脂肪分解血糖↑酮体生成↑（三）药物对胰腺的毒性作用1、直接破坏胰岛β细胞（大剂量）2、激活自身免疫过程而损害β细胞（少量多次）常见药物：链尿佐菌素，四氧嘧啶作用机制药物影响胰岛素的合成或释放甲苯磺丁脲、二甲双胍、依克那肽、罗格列酮、瑞格列奈、氢氯噻嗪等损伤胰岛细胞链脲佐菌素、四氧嘧啶等干扰糖代谢糖皮质激素等降低血糖磺胺类抗菌药、阿司匹林等其他机制烟酸、甲状腺激素、喷他咪、二氮嗪、苯妥英钠、干扰素α等常见影响胰腺功能的药物第三节内分泌腺毒性的检测方法肉眼观察：镜下观察：光镜检查、电镜检查、免疫组织病理学检查一、组织学检查1、垂体①垂体-甲状腺系统：血清促甲状腺激素(TSH)②垂体-肾上腺皮质系统：血清促肾上腺激素(ACTH)③垂体-性腺系统：血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)④其它：促生长激素(GH)二、生物化学检查2、肾上腺①尿17-羟皮质类固醇，17-酮皮质类固醇②血清皮质醇、皮质酮③肾上腺内抗坏血酸含量。急性中毒时↓↓④肾上腺内胆固醇含量。↓→ACTH↓3、性腺血、尿中雄激素、雌激素4、甲状腺①血清游离甲状腺素（FT4）②血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）③血清总甲状腺素（TT4）④血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）5、胰腺血糖、尿糖三、功能检查1、促甲状腺激素释放激素兴奋试验静脉注射TRH200μg，TSH↑，不是甲亢；↓甲亢。2、T3抑制试验先测量基础摄碘率。口服20μgT3，测定摄碘率，tid×6，再测摄碘率。下降大于50%，不是甲亢；下降小于50%，甲亢。二、药物对内分泌腺毒性研究的注意事项(一)人与实验动物内分泌腺存在着明显差异(二)人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异一、内分泌系统的生理功能1、基本概念（激素等）；2、激素间相互作用方式（3种）；3、下丘脑-垂体-内分泌腺轴（主要的三种）二、药物对内分泌腺的毒性作用简要说明丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制三、药物对内分泌腺毒性的检测方法甲状腺、肾上腺、垂体的生物化学指标本章小结