8镇痛药

第八章镇痛药Analgesics22疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状33是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等镇痛药吗啡合成镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为阿片类镇痛药药物（OpioidAnalgesics）44麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”􀂃大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍爱生命，远离毒品55本章要求掌握分类：按来源分为吗啡及其衍生物全合成镇痛药内源性镇痛物质理解吗啡的结构修饰合成镇痛药的结构类型和代表药物了解阿片受体三点结合学说掌握典型药物：吗啡、哌替啶66一、天然活性成分吗啡发现化学结构化学性质结构修饰771、吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1925年才阐明其化学结构1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物882、吗啡的化学结构结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子整个分子呈T型DEDE99吗啡的光学活性天然存在的Morphine为左旋体–五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14561010环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式十氢萘DE顺式反式1111吗啡的构象B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式整个分子呈T型12123、吗啡的化学性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环DE13131）吗啡的氧化由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、N-氧化吗啡3、吗啡的化学性质伪吗啡N-氧化吗啡14142）吗啡的脱水重排在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床用作催吐剂3、吗啡的化学性质15154、吗啡的结构改造吗啡作用于阿片受体,发挥镇痛、镇咳、镇静作用临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药缺点:成瘾性及呼吸抑制作用故忌持续应用1616C3-OH甲基化可待因镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；C3、C6-OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；2)C7、C8双键还原氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；OOHNCH3O可待因OONOOOONCHHOH3678.O氢吗啡酮海洛因1）羟基的改造17173）吗啡的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；N上甲基被大基团取代活性下降，苯乙基吗啡除外被烯丙基取代烯丙吗啡（部分激动剂）去甲基吗啡活性低、毒性大1818被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5个碳取代基）烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；OONHOOH*****ONHHOOHACBDEH1243567891011121314151617烯丙吗啡纳洛酮3）吗啡的N-CH31919ROOONCH3136913141516氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8-10倍；氢可酮:R=Me；将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone）镇痛作用为吗啡8-10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。4）其他部位的修饰2020吗啡的结构改造小结克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，故为必需基团N为镇痛活性的关键，不同取代基取代可从激动剂转为拮抗剂6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。7,8位双键可被还原，镇痛活性及成瘾性均增加2121蒂巴因埃托啡（Etorphine）Diels-Alder反应Grignard反应5、从蒂巴因的结构修饰将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合物的与不同Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托啡等，镇痛作用均大于吗啡，R-为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱。2222OHONCH3OMeCH3CH2CH2CH3OHOHONCH3OMeCH3CH2CH2CH3OH2000-10000倍1.2万倍埃托啡（Etorphine）二氢埃托啡（Dihydroetorphine）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；高效镇痛药二、吗啡结构的简化和合成镇痛药2424吗啡结构的简化——合成镇痛药吗啡烃类苯并吗喃类哌啶类氨基酮类吗啡25251、吗啡烃类化合物吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物活性更强、作用时间更长但也有较高的毒性、一定的依赖性对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡烃结构比吗啡简单，更易合成左啡诺(Levorphanol),镇痛作用约为吗啡的4倍布托啡诺（Butophanol）成瘾性小，激动-拮抗双重作用26262、苯并吗喃类化合物吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物C、D环非镇痛活性所必需镇痛活性和成瘾性并不一定共存较低的成瘾性和较小的依赖性美他佐辛非那左辛μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍喷他佐辛（Pentazocine）κ受体激动剂对μ受体呈弱的拮抗作用成瘾性很小属拮抗性镇痛药2727部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine镇痛新NHOH2828RemovingringsB,C,andDofMorphineRingsB,C,andDarenotessentialforanalgesicactivityPiperidineanalgesicsarefasteractingandhaveshorterdurationPiperidinesretainside-effectssuchasaddictionanddepressionoftherespiratorycentre3、哌啶类化合物(Piperidines)29293、哌啶类化合物(Piperidines)代表药物：盐酸哌替啶（杜冷丁）RemovingringsB,C,andDofMorphine相当于MorphineA、D环类似物OOHNHOADNOO30301）结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochlorideOONHCHCHCl.3134代表药物：盐酸哌替啶（杜冷丁）31312）合成C2H5OHC2H5OH3232水解性（酯）酸催化下易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3）理化性质.HCl4NOO33334）代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外34345）作用本品为阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好可用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具解痉作用.HCl4NOO3535氮原子上基团改变哌啶环N-甲基用其他大基团取代基6）同类药物.HCl4NOONOONH2阿尼利定哌替啶SubstituteN-methylgroupofpiperidineringinPeperidinebybiggervolumegrouptoproducestrongeranalgesicactivities,suchasPiminodine(匹米诺定，去痛定)，Anileridine(阿尼利定)，etalforclinicalusage3636α-Prodine,阿法罗定β-Prodine,倍他罗定NCH3OCOC2H5H5C6CH3:trans3-CH/4-CH(8-23)(8-24):cis3-CH/4-CHNCH3OCOC2H5H5C6CH3αβ336655**NRCO2C2H5H5C6CH2CH2CH2NHNH2CH2CH2R=R=(8-25)(8-26)酯基的改变将哌替啶的4-哌啶甲酸乙酯转变为4-哌啶醇丙酸酯同时在哌啶环3-位引入甲基6）同类药物Alphaprodine(α-Prodine)hasequivalentactivitywithmorphine.TheactivityofBetaprodine(β-Prodine)is5timesaspotentasthatofmorphine.3737.HCl4NOO环上取代基的改变将4-苯基转变为4-苯氨基4-苯氨基哌啶类（太尼类药物）NHNOFentanyl(芬太尼）哌替啶6）同类药物3838哌啶类合成镇痛药小结NOONH2阿尼利定NCH3OO阿法罗定NHNO芬太尼.HCl4NOO盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓3939盐酸美沙酮Methadonehydrochloride1）结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐4、氨基酮类HCl.7654321ON*40404、氨基酮类2）结构特点开链化合物具与Morphine和哌替啶的哌啶环(D环)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上孤对电子有亲核性Dipole-DipoleInteractionNOOOHNHOAD4141美沙酮.HCl4NOO4、氨基酮类Thepositivecarboncentrefromthedipolarizationofcarbonylgroupcouldabsorbtheloneelectronpairstoformpseudopiperidineconformationthroughdipole-dipoleinteraction42423）作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）NO.HCl43*4、氨基酮类4343哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮苯吗喃类喷他佐辛吗啡烃类布托啡诺全合成镇痛药小结.HCl4NOOONCH3CH3C2H5CH3H+89%三、内源性镇痛物质（EndogenicAnalgesics）镇痛药阿片受体内源性镇痛物质4545镇痛药的特点：立体结构特异性(左旋有效)高度的选择性特异的拮抗剂体内存在特异性的结合位点内源性镇痛物质内源性镇痛物质推测阿片受体发现推测并发现4646Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH脑啡肽Enkephalin1975年从哺乳动物脑内发现的两个脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)4747内啡肽En