9局部麻醉药

1外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs内容包括：第九章局部麻醉药第十章拟胆碱药和抗胆碱药第十一章组胺受体拮抗剂第十二章拟肾上腺素药第九章局部麻醉药LocalAnesthetics4学习要求1、掌握局部麻醉药的结构类型。2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。5麻醉药发明之前的外科手术6第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson7麻醉药全身麻醉药（generalanesthetics)局部麻醉药（localanesthetics)麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物麻醉药的作用和分类8局部麻醉药LocalAnesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物􀂃在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛9局部麻醉药的分类酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类10一、酯类盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因ProcaineHydrochlorideHClH2NONO11结构特点构成酯的两部分H2NONO苯甲酸氨基醇12结构与命名化学名称相对复杂的药物，采用“三步法”第一步:选择母体并编号;第二步:确定取代基的位置和名称;第三步;综合给出化学名称。母核：苯甲酸乙酯取代基:4-氨基2-二乙氨基化学名称:HClH2NONO11'2'413结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochlorideHClH2NONO11'2'414发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例第一个由天然药物结构改造成功获得的药物HClH2NONO15古柯树叶1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛16可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局部麻醉药正式应用于临床Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年NobelprizeNOHOOCH3OCH3可卡因（Cocaine）17可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应–致变态反应性–组织刺激性及–水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药NOHOOCH3OCH318可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性􀂃水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用􀂃用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失NOHOOCH3OCH3NOHHOHOCH3OHOCH3OH水解爱康宁19可卡因的结构简化NOHOOCH3OCH3NOHOCH3甲氧羰基不是活性所必须的基团托哌可卡因具有局麻活性从爪哇古柯叶中提取20NH3COOCH3HOOb.母环的研究甲基去除，生理作用无显著影响氮原子季铵化，活性消失四氢吡咯环对活性的影响六氢吡啶环对活性影响设计并合成HNH3CCH3CH3H3CCOOCH3OOα-Eucaineα-优卡因HNH3CCH3H3COOβ-Eucaineβ-优卡因α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。可卡因的结构简化21苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联系苯佐卡因22氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用OONH2OHOOOHNH2奥索卡因新奥索仿23苯甲酸酯类的研究考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在1904年得到ProcaineNOHOOCH3OCH3HClH2NONOProcaineCocaine24氨基烷代侧链的重要性Cocaine分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构----相当于氨基醇侧链的作用NOHOOCH3OCH3NH2ONO25Procaine应用至今仍为广泛使用的局部麻醉药–具有良好的局部麻醉作用–毒性低，无成瘾性–用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法26理化性质1、性状2、还原性3、水解性4、碱性5、鉴别反应H2NCOON.HCl水解性碱性还原性芳伯胺反应27还原性在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存芳伯氨基的氧化是其变色的原因H2NONO28水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解29碱性：H2NCOON.HCl碱性芳伯胺的碱性较弱，叔胺基的碱性较强，可与盐酸成盐。生物碱特征反应：如与碘化铋钾生成橙红色沉淀碱性30鉴别反应Procaine显芳伯胺的反应–在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐–加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料H2NONO31Ar-NH2[O]ArNNArOArNNAr均为有颜色的物质，生产过程中常加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂。还原性：重氮化-偶合反应：ArNH2NaNO2/HClO-5℃ArN2ClOHOHNNAr猩红色在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可用于鉴别。Ar-=COON32体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出–后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出H2NOHOHON33盐酸普鲁卡因合成路线H2NCOON.HCl结构剖析：O2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOONFe/HClpH4.2H2NCOONHClAcetoneH2NCOON.HCl原料如何合成？H2NCOON.HCl结构剖析：O2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOONFe/HClpH4.2H2NCOONHClAcetoneH2NCOON.HCl原料如何合成？氧化酯化还原成盐34原料的合成：H3CHNO3/H2SO4CH3NO2H3CNO2b.p236~238℃b.p221~223℃O+HNAlcohol60℃HON硝化35Procaine结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短H2NOON易水解苯环碳链氨基侧链36苯环上的变化位阻–酯基的水解减慢–局部麻醉作用增强XONOYZ37苯环上的变化H2NOON苯环R1R2R1=-Cl,R2=H氯普鲁卡因（Chloroprocaine）局麻作用为普鲁卡因的2倍，毒性小1/3，作用强而持久。R1=-OH,R2=H羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。R1=H,R2=n-C4H9O-奥布卡因（Oxybuprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。38碳链的变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长–因立体障碍使酯键不易水解OOONOH2NNH2N二甲卡因徒托卡因39H2NOON生物电子等排体替换H2NOSNH2NONHN硫卡因（Thiocaine）脂溶性加大，显效快。麻醉作用比普鲁卡因强，毒性也大。可用于浸润麻醉和表面麻醉普鲁卡因胺（Procainaminde）其水溶液的稳定性比普鲁卡因好。麻醉作用仅为普鲁卡因的1/100，主要用于治疗心律不齐碳链的变化40氨基侧链的变化NHOONCH3CH3氨基侧链氨基侧链n-C4H9丁卡因（Tetracaine）局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，无血管收缩作用，起效慢（10-20min），持续时间可达3h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。正丁基，脂溶性增加正丁基胺为供电基团41一、酯类盐酸普鲁卡因小结结构与命名发现理化性质合成路线结构改造HClH2NONO42局部麻醉药的分类酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类43二、酰胺类基本结构–酰胺键代替酯键–氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分NHOHNOOONHOHNOOONHOHNOOO44N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrateHClH2OHNNO盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride45结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻–使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解的速度比较慢HClH2OHNNO46比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑HNNO·HCl·H2O盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride47ThesynthesisoflidocainehydrochlorideCH3CH3NHCOCH2N.HCl.H2Oab结构剖析：盐酸利多卡因的合成48HNO3,H2SO4HNNO·HCl·H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2合成路线硝化还原酰化取代成盐49结构特点及临床应用：CH3CH3HNONCH3.HCl.H2O*分子结构中有一个手性碳原子，临床上用的是S-（-）对映体。本品为一类新型的长效局麻药,毒性尤其是心脏毒性低。盐酸罗哌卡因RopivacainehydrochlorideN-取代的哌啶环二、酰胺类50三、氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中-O-成为酮类化合物。C4H9OCOCH2CH2N达克罗宁（Dyclonine）表面麻醉作用很强，显效快，临床上用作表面麻醉51四、氨基醚类R1COO(CH2)nN(R2)2ONOCH2CH2N(CH3)2C4H9奎尼卡因（Quinisocaine）C4H9OOCH2CH2CH2NO普莫卡因（Pramoxine）奎尼卡因的表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，而毒性仅为可卡因的2倍。醚键比酯基和酰胺基稳定，可能是产生麻醉作用强而持久的原因52五、氨基甲酸酯类NHOONOOHN地哌冬（Diperodon，狄奥散）具有很强的局部麻醉作用，临床上用作表面麻醉剂。O(CH2)6CH3NHOOCH2CH2N庚卡因（Heptacaine)表面麻醉作用比可卡因强100倍浸润麻醉作用比普鲁卡因强170倍同时也有抗心律失常作用。53六、局部麻醉药的构效关系结构骨架54局部麻醉药的亲脂部分①亲酯部分可为芳环及其电子等排体，除吡啶环、喹啉环外其他芳杂环均可，作用强度顺序为：NHSO其它R1YZNnR3R2亲脂部分中间部分亲水部分②苯环的对位有供电子基，如羟基、烷氧基、氨基取代，可增强局部麻醉作用。③苯环的对位以吸电子基如硝基取代则减少作用。④苯环氨基上引入取代烷基，可增强局麻作用，如丁卡因比普鲁卡因强十倍。⑤酯、酰胺键邻位引入如氯、羟基、烷氧基等基团，由于位阻增加，延迟酯的水解而增强作用，延长作用时间。55局部麻醉药的亲脂部分COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO..给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO56局部麻醉药的亲水部分R1YZNnR3R2亲脂部分中间部分亲水部分通常是仲胺或叔胺，但仲胺的刺激性较大，大部分药物都是叔胺。pKa一般在7.5~9.0，生理条件下为离子型。氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可用氢化的含氮杂环，如哌啶或吗啉。57局部麻醉药的中间部分作用时间：酮酰胺硫代酯酯麻醉作用强度：硫代酯酯酮酰胺59七、局部麻醉药的作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用–与钠离子通道的某个（些）位点结合–结合位点的精确定位，以及如