9第十一章肾上腺素受体阻断药

第十一章肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorblockingdrugs）含义：能阻断肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。α受体阻断药：酚妥拉明αβ受体阻断药：拉贝洛尔β受体阻断药：普萘洛尔分类：第一节α受体阻断药（α-adrenoceptorblockers)事先给予α受体阻断剂或具有α受体阻断作用的药物（氯丙嗪），再给Adr，其升压作用会转为降压，此现象称为“肾上腺素升压作用的翻转”“肾上腺素升压作用的翻转”(adrenalinereversal)α1α2受体阻断药：酚妥拉明α1受体阻断药：哌唑嗪α2受体阻断药：育亨宾短效：酚妥拉明、妥拉唑林长效：酚苄明α受体阻断药α1、α2受体阻断药分类一、非选择性α受体阻断药•短效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合力较弱（氢键、离子键或范德华力），易于解离，作用温和，维持时间短。由于此类药物与激动药之间有竞争性，又称竞争性α受体阻断药。•长效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合牢固（共价键结合），不易于解离，作用强，作用时间长。大剂量儿茶酚胺也不能竞争受体，又称非竞争性α受体阻断药。短效类——酚妥拉明(phentolamine;立其丁,regitine)•【体内过程】•1、生物利用度低，口服吸收差，口服后30min疗效达高峰，维持3~6h；肌肉注射维持30~50min•2、大多以无活性代谢物由尿液排泄。•【作用机制】•选择性阻断1、2受体，对受体无作用。[药理作用]•1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降–⑴直接血管扩张作用–⑵阻断1受体作用。•2.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。–(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。–(2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。•3.拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌。•4.组胺样作用：胃酸分泌增加，皮肤潮红。[临床应用]•1.外周血管痉挛性疾病，如血栓栓塞性脉管炎、肢端动脉痉挛（雷诺病）及冻伤后遗症•2.静脉滴注NA外漏，对抗NA缩血管作用–酚妥拉明5~10mg+10ml生理盐水浸润注射。•3.诊断、治疗嗜铬细胞瘤–肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前准备•4.抗休克扩血管改善微循环（补足血容量）•适用于感染性、心源性和神经性休克。•机制：–1受体兴奋，增加心输出量。–受体阻断，扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环–降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。•用药前必需补足血容量[临床应用]•5.急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭•机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。•6.药物引起的高血压[临床应用]【不良反应】•1.拟胆碱作用:腹痛，腹泻，呕吐，诱发溃疡;•2.扩血管作用：低血压；•3.反射性兴奋心脏作用：IV时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛。•注意事项•1.缓慢注射或滴注•2.胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用妥拉唑林(tolazoline)•药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。•特点是：•1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主•2.大部分以原形从尿液排泄。•3.不良反应发生率高（拟胆碱及组胺作用较强），应用少。长效类——酚苄明（phenoxybenzamine）•与α受体形成牢固的共价键，不易解离，可降低α受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。•作用与酚妥拉明相似（扩血管），但起效缓慢且作用强大而持久。–因其进入体内后其分子中的氯乙胺基必须变成乙撑亚胺基，才能与α受体结合，故作用缓慢–本品脂溶性高，易积蓄在脂肪组织中，缓慢释放，故作用持久临床应用（1）血管痉挛性疾病；（2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。（4）治疗良性前列腺增生•不良反应及注意事项与酚妥拉明相似二、选择性α受体阻滞药（一）选择性α1受体阻滞药•哌唑嗪（Prazosin）–特点：阻断α1受体，扩血管降压，临床主要用于良性前列腺增生及原发性高血压的治疗（二）选择性α2受体阻滞药•育亨宾（Yohimbine）–特点：阻断α2受体，NA释放增多，实验工具药。第二节β受体阻断药（β-adrenoceptorblockers)β受体阻断药（β-adrenoceptorblockers)与NA能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗β型拟肾上腺素作用。为典型的竞争性受体阻断药。非选择性β受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔选择性β受体阻断药：美托洛尔、阿替洛尔有内在活性β受体阻断药：吲哚洛尔、醋丁洛尔无内在活性β受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔体内过程•生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。•进入血循环后分布到全身各组织，高脂溶性和低血浆蛋白结合率的分布容积大•脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。•应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量1.β受体阻断作用（1）心血管系统①心脏：(-)β1R心率,收缩力,传导↓→CO↓，BP↓，耗氧↓②血管：(-)β2R血管收缩（肝,肾，骨骼肌，冠状血管)上述作用取决于交感神经张力是本类药物的药理作用基础。【药理作用】【药理作用】•(2)支气管平滑肌–支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响–对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。•(3)代谢–糖原分解与1、2受体激动有关–脂肪分解与3受体激动有关–甲亢时抑制T4转变为T3，降低对儿茶酚胺的敏感性•(4)肾素–阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）醛固酮的释放水、钠潴留血容量增加收缩血管血压升高【药理作用】•2.内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)–有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partialagonisticaction),称为内在拟交感活性。•具有ISA的β受体阻断药特点：1.心脏抑制和支气管平滑肌收缩作用弱2.增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平时，可产生心率加速，心输出量增加作用•3.膜稳定作用(membranestabilizingactivity)–有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。临床剂量无此作用。•4.其他–抑制血小板聚集–降低眼压（-）房水产生【药理作用】（1）心抑制心脏β1-R负性肌力，负性频率，负性传导心输出量减少，心肌耗氧量减少（2）血管抑制血管β2-R血管收缩，外周阻力↑肝、骨骼肌、肾血管收缩，冠状血管收缩，血流量减少（3）支气管（-）β2-R支气管痉挛（4）代谢（-）β1β2–R抑制脂肪分解：增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险抑制糖原分解：延缓应用胰岛素后血糖水平的恢复甲状腺抑制T4转变为T3(5)肾素（-）肾β1–R肾素分泌一、β-R阻断作用总结【临床应用】•心律失常：室性和室上性•心绞痛和心肌梗死•高血压•充血性心力衰竭：降低死亡率，延长生存期•其他焦虑状态甲亢控制心悸、心律失常、激动不安等现象嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病偏头痛、肌肉震颤、门脉高压青光眼噻吗洛尔预防肝硬化引起的上消化道出血等；【不良反应】1.心血管反应–加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意（β1）–加重外周血管痉挛性疾病（β2）2.诱发或加重支气管哮喘对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药3.停药反应：反跳现象4.其他：眼-皮肤黏膜综合征；失眠、抑郁；低血糖时加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。【禁忌症】•心功能不全急性发作期；•窦性心动过缓；•重度房室传导阻滞；•支气管哮喘；•肝功能不良等；一、非选择性β受体阻断药•普萘洛尔(propranolol,心得安）•纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)•噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）•吲哚洛尔(pindolol,心得静)普萘洛尔(propranolol,心得安)•口服吸收快而完全，吸收率大于90%，首关消除强，60~70%；生物利用度低，仅为30%•蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘•不同个体口服相同剂量该药，血药浓度相差约25倍，故剂量个体化。药动学•典型非选择性受体阻断药，•无内在拟交感活性。•用药后心率减慢，心肌收缩力和心输降低，传导减慢，冠脉血流量下降，心肌耗氧量下降•临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等普萘洛尔(propranolol,心得安)药理作用及临床应用纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)•对12受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。•无膜稳定作用及内在拟交感活性。•可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物•主要以原型从肾脏排泄，肾功不全时会在体内蓄积•作用持久，t½10-12h，每天给药一次噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）•对12受体的阻断作用最强•无膜稳定作用及内在拟交感活性。•噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。•开角型青光眼首选吲哚洛尔(pindolol,心得静)•受体阻断作用比普萘洛尔强6~15倍。•有较强的内在拟交感活性–主要激动骨骼肌的2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。–减少心肌抑制二、选择性β1受体阻断药阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）•选择性阻断β1受体，无内在活性•对呼吸系统抑制较轻，但哮喘病人仍应慎用•降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。第三节αβ肾上腺素受体阻断药拉贝洛尔(labetalol)•1.对受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比受体强5~10倍。•2.血管舒张，降低外周阻力，可减慢心率，减少心排出量。•3.多用于中度、重度高血压病及心绞痛的治疗。阿罗洛尔（arotinolol)•1.对受体和受体均有阻断作用，受体阻断作用比受体阻断作用强。•2.可降低心肌收缩力，可减慢心率，减少心肌氧耗，减少心排出量。•3.适应于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治疗。卡维地洛（carvedilol）•对1受体和受体均有阻断作用，对1和受体阻断作用比约为1：10。•是第一个被批准用于治疗心衰的β受体阻断药•对于充血性心力衰竭可以明显改善症状，提高生活质量，降低病死率•本章学习的抗休克药物有哪些，分别适用于何种休克，机制如何•本章学习的治疗青光眼的药物有哪些，分别适用于何种青光眼，机制如何