7-GIST伊马替尼不良反应处理1

伊马替尼不良反应处理大部分AE同伊马替尼治疗相关1，2轻到中度（1或2级）不需要减量或中断用药随伊马替尼治疗时间延长，AE会逐渐改善AE的管理对于维持治疗反应至关重要如果因为毒性需要中断治疗2，3再次开始治疗维持原始剂量中断治疗及低于治疗剂量可能会增加进展及耐药的风险1.GuilhotF.oncologist2004;9;271-812.DemetriGDetal.JNatlcomprConcNetw.2010;8(suppl2):s1-s413.BlayJYetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9006血液学不良反应：中性粒细胞减少和血小板减少伊马替尼400mg/天ANC1.0x109/L和/或PLT50x109/L停药直至恢复至ANC≥1.5x109/L及PLT≥75x109/L再开始恢复用药恢复至中断前治疗剂量若再次出现ANC1.0x109/L和/或PLT50x109/L，再次中断治疗直至ANC,PLT回复；从300mg/天恢复伊马替尼治疗ANC,绝对中性粒细胞计数；PLT，血小板计数Glivec[summaryofproductcharacteristics].Novartis.PharmaAG;2010水肿和体液潴留约50%以上患者在伊马替尼治疗后会出现行都的水肿，严重水肿约为1-3%通常位于眼眶周围，清晨可能会加重腿部水肿较常见；肺部水肿在GIST患者中非常罕见可能和PDGFR的抑制作用相关腿部水肿图片翻印至A.D.A.M.,Inc.2008:1637-47水肿的处理眼眶周围水肿通常情况下无需特殊治疗严重情况下可考虑利尿剂减少钠的摄入可以缓解症状可用局部1%氢化可的松或0.25%苯肾上腺素（拟交感神经的）预防腿部/广泛水肿轻度仅需检测无需治疗利尿剂药物减量老年患者检测外周水肿如果出现水肿，开始利尿剂治疗或增加利尿剂剂量严重水肿停止伊马替尼治疗并用利尿剂控制水肿当维持或增加利尿剂的同时，重新开始伊马替尼或可以从减量开始DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.恶心及呕吐约49%患者出现此症状（3/4级仅1-3%）1通常为轻度且与剂量相关2空腹服用伊马替尼时更易出现1,21.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.008恶心及呕吐的处理恶心及呕吐可以避免每日随餐服用药物1恶心通常承剂量依赖性可以分餐服用1/2的剂量1如果恶心持续存在可以使用抗恶心的药物如氯吡嗪或昂丹司琼1，21.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.NCCN,ClinicalPracticeGuidelines;Antiemesis.V.3.2010.腹泻45%的患者会出现腹泻（3/4级，2-3.5%），剂量相关1-3缺乏TKI相关腹泻的研究可能原因：•ICC的KIT抑制1•局部应激（粪便代谢物）1•短暂性乳糖不耐受（化疗常见）41.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.VerweijJ.etal.Lancet.2004;364;364;1127-343.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.0084.OsterlundPetal.ClinGastroenterolHematol.2004;8:696-703腹泻的处理通常轻度且无需特殊治疗1，2饮食调整（采取温和饮食）2可用抗腹泻药物治疗严重腹泻（如洛哌丁胺，硫酸阿托品，氰苯哌酸乙酯），鸦片酊1-3益生菌虽未被正式评估过但可能有效1.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.GriffinJMetal.JClinOncolNursing.2005;9:161-693.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.008皮疹常见（~33%），大部分轻到中度，自限性1，2可能因皮肤细胞的KIT受到抑制所引起3，4常在治疗的最初几个星期内出现5常出现于前臂或躯干，且可能伴随瘙痒1，2常表现为红斑，斑丘疹损伤1，21.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.0083.RobertCeral.LancetOncol.2005;6:491-5004.ValeyrieLetal.JAmAcadDermatol.2003;48:201-26.5.GriffinJMetal.JClinOncolNursing.2005;9:161-69皮疹的处理大部分皮疹病例不需要治疗或中断伊马替尼1-3•用典型的类固醇或按组胺药物治疗即可药物间相互作用也可导致皮疹1很少与Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死相关1很少有患者因高嗜碱细胞计数（20%)导致荨麻疹2•抗组胺药物治疗1.ScheinfeldN.JDrugsDermatol.2006;5:228-312.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.3.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.008严重皮疹的处理1,2罕见3/4级表皮脱落样皮疹（2%）要求停用伊马替尼可口服皮质激素治疗在症状消失后可恢复伊马替尼治疗恢复伊马替尼治疗时应减少剂量不到1%的患者永久性停药1.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.GuilhotF.Oncologist.2004;9:271-281.贫血/乏力1级评学较常出现（所有级别，90%）1，2通常为巨红细胞性贫血•动物实验已经证实KIT抑制会导致巨红细胞性贫血3血液中VB12和叶酸水平常在正常范围内贫血可能伴随乏力，这在伊马替尼AE中也较常见1，21.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.0083.YuCZ.etal.StemCells(Dayton,Ohio).1998;16:66-77贫血/乏力的处理通常轻度贫血无需治疗（1级）1-3GIST患者常伴有铁离子缺乏•检测血清生化铁蛋白，Fe，铁转运蛋白•口服或静脉地主铁剂当Hb100g/L3时，可考虑使用促红细胞生成素有时需要考虑输血3如果症状持续存在，考虑其他导致乏力的原因1，21.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.JounsuuH,etal.CacerTreatRev.2010May28.dio:10.1016/j.ctrv.2010.04.0083.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelines;Cancer-andTreatment-RelatedAnemia.V.1.2010.药物的相互作用可升高伊马替尼血浆浓度的药物阿瑞吡坦克拉霉素乙琥红霉素酮康唑依曲康唑（IM:Cmax↑26%;AUC↑40%）可降低伊马替尼血浆浓度的药物卡马西平地塞米松苯巴比妥贯叶连翘苯妥英利福平利福布汀利福喷丁（IM:Cmax↓54%;AUC↓74%)GDDemetri,etal.JClinOncol.2009;27(19):3141-7扑热息痛伊马替尼可引起肝功能检测异常。在应用伊马替的患者，扑热息痛每日用量不应超过1300mg。环孢霉素A伊马替尼抑制增加环孢霉素A血浆浓度，由于环孢霉素A治疗窗窄，合并用药时应考虑。匹莫齐特伊马替尼增加匹莫齐特血浆浓度。由于匹莫齐特治疗窗窄，合并用药时应考虑。辛伐他汀伊马替尼增加辛伐他汀血浆浓度。合并用药时需调整辛伐他汀剂量。华法令华法令和伊马替尼合用可能引起华法令利用度增高。需抗凝治疗的患者应给与肝素或低分子肝素代替华法令。伊马替尼导致其血浆浓度改变的药物N=1276，恶性血液病，中位随访47月，剂量400mg/d-1000mg/d1.7%(N=1276)患者发生心衰，仅有0.6%与伊马替尼使用可能相关伊马替尼400mg/日心衰发生率与更高剂量组无差异(P=0.99)接受伊马替尼治疗心衰风险与各年龄阶段健康人群心衰自然发生风险相似充血性心衰在接受伊马替尼治疗患者中是罕见事件BLOOD,2007,110,1233-1237伊马替尼在GIST应用中不诱导左心衰—EORTC-62005随访4年N=942,伊马替尼400mg或800mg/d,中位治疗时间2年1%(10/942)心衰，仅0.2%(2/942)不能排除与伊马替尼使用有关心衰发生与伊马替尼剂量无关该研究心脏源性死亡率与该年龄段健康人群相似Europeanjournalofcancer2007,43,974-978不支持伊马替尼诱导GIST心肌毒性不建议对所有使用伊马替尼治疗的GIST患者常规检测心脏功能AnnalsofOncology,2008,19:359-3612007EuropeanSocietyforMedicalOncology.伊马替尼不增加心血管不良事件的发生率1：高于同年龄段BNP正常值该患者既往二尖瓣返流病史N=55，GIST中位年龄62岁，伊马替尼400或800mg/d，中位随访9个月，监测用药前后脑钠素，心肌肌钙蛋白改变BNP脑钠素，cTnT心肌肌钙蛋白仅1例患者(N=55)伊马替尼应用后BNP增高1所有55例患者伊马替尼应用前后cTnT水平无增高大部分AE与伊马替尼治疗反应相关不良反应绝大多数为轻中度，多数不需减量或停药，支持对症处理可缓解积极不良反应处理，坚持伊马替尼治疗是取得最佳疗效的保证总结