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计算机辅助药物设计哈尔滨医科大学药学院医学数学与生物医学工程教研室生物信息学研究室宫滨生引言•建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花费10～12年的时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，并且这一费用正以每年20％的速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计(Computer-aidedDrugDesign,CADD)，已成为国际上十分活跃的研究领域。•CADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品专利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发(R&D)花费的时间为10年，那么药品的有效市场销售时间就仅有10年。如果R&D时间能缩短2～3年，那么不但能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价值。药物的筛选方式•从药物的发展史来说–最原始的筛选药物方式—神农尝百草–大规模的整体动物实验方式–分子细胞水平的体外筛选方式•从筛选药物的范围来看–随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）中筛选组合化学物–经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价–药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶标药物的评价药物先导化合物的发现•图1.2是寻找药物先导结构的几个循环。发现药物先导化合物的最基本循环是随机筛选，即图1.2中的“基本循环”。运用这种方法发现新药，首先必须收集大量的化合物。化合物的来源是多方面的，可以是天然产物的有效成分，也可以是化学合成的化合物，或是从化学晶公司购买来的化合物。其次是针对具体的研究体系，建立合理的生物(药理)筛选模型，对所能收集到的化合物进行随机筛选，从中发现有苗头的化合物进入临床前研究。据文献报道，平均随机筛选一两万个化合物，才能发现一两个有希望的先导化合物。因此，随机筛选的效率极其低下。随机筛选与合理药物设计•为了克服传统随机筛选方法的缺陷，人们将合理药物设计方法(rationaldrugdesign)引入到药物先导结构发现的循环中，从而大大提高了发现新药的概率。在此过程中，人们发展了很多药物设计的方法，如定量构效关系(quantitativestructureactivityrelationship，QSAR)和三维定量构效关系(3D-QSAR)方法、三维药效基团模建、数据库搜寻以及全新药物设计(denovodrugdesign)等。这些方法均已应用于具体的新药研究与开发过程中，特别是用于先导化合物的发现和优化。高通量药物筛选•以药物作用靶点（包括酶、结构和通道蛋白、基因等）为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型，根据样品与靶点结合的表现，判断化合物的生物活性。并可以进一步预测药物的三维空间构象，药物的毒性以及制定合理有效的药物合成方法。高通量筛选的新技术•计算机技术–在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分子结构，作为药物研究的对象。•生物芯片技术–生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。计算机辅助药物设计相关软件介绍产品系列创腾科技有限公司简介基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成•InsightII提供分子建模与模拟的专业工具，是一个三维图形环境软件包，它集成了分子建模工具、开发工具、力场、模拟和显示工具，以及为生命科学的应用而特别开发的工具，帮助研究人员全面了解生物分子的结构与功能。它在蛋白质结构功能关系、生物分子模拟与计算、基于靶标结构的药物设计、生物分子核磁共振、抗体设计、教学、功能基因组以及蛋白质组等领域有着广泛的应用。基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶标的药物设计流程三维构效关系确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶标的药物设计流程三维构效关系确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验分子对接活性预测毒性预测化学合成•Catalyst是美国Accelrys公司开发的面向药物研究领域的综合性的药物开发软件。Catalyst通过确立正确的药效基团模型，并利用这一药效基团模型及来自受体的信息形成约束条件，对Catalyst所管理的化合物数据库进行检索。药效基团模型可对检索得到的化合物的活性进行预测和评价，最后帮助研究人员找到合乎要求的先导化合物。基于靶标的药物设计流程三维构效关系确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成•在合成和购买之前先通过计算机工具分析和预测，找到最有可能具有活性的化合物，已成为加速药物发现过程的关键步骤。Tsar作为一个桌面上的QSAR(定量构效关系)分析软件，不但可以在新药发现的各个阶段起到至关重要的作用，同时它易于使用的化学表格的界面可以被药物化学家、计算机化学家以及组合化学家等各方面专家所接受。•Tsar的组成–Tsar：一个整合的2D-QSAR软件包，通过使用统计和可视化分析的方法找到数据的内在联系。–Tsar-3D：一个整合的3D-QSAR软件包，在原有的2D处理方法上加入了以下功能：2D-3D的转换；3D结构的优化；量化参数以及三维结构相似性比较。–TsarBatch：由于批量处理大量的结构信息。基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶标的药物设计流程确定靶标寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成MDL软件产品1.MDL信息管理系统A、ISIS化学信息管理系统B、其它管理系统2.MDL数据库产品介绍A、生物活性数据库B、筛选用数据库C、合成方法和转化数据库D、化学物质源和安全数据库E、化合物代谢和毒性数据库