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第二节补体系统(Complementsystem)1DiscovererofComplement1894,Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56°C30min阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。Ehrlich在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）JulesBodet(1870-1961)2霍乱弧菌＋抗霍乱弧菌抗体细菌凝聚成团，但细菌不死霍乱弧菌＋抗霍乱弧菌抗体＋正常新鲜血清细菌裂解（溶菌反应）解释：正常血清中有一种物质，补充了抗体作用的不足，称之为补体补体有协助，补充，加强抗体的免疫作用3一、概念与基本特性•补体（complement,C）概念存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组与免疫相关，不耐热并具有酶活性，能协助抗体发挥溶细胞效应的球蛋白。•补体系统（complementsystem）概念4补体成分的基本特性（1）是存在于正常人体或动物血清中具酶活性的球蛋白，未活化前多以酶原形式存在。（2）正常人体血清中补体含量相对稳定（其中C3含量最高、D因子含量最低）与抗原刺激无关，不随机体免疫应答增加，但在某些病理条件下可引起改变。（3）补体性能极不稳定，加热56度、30分钟即灭活，0~10度活性只能维持3~4天，因对许多理化因素敏感而失活。保存温度在-20度以下为宜。（4）补体通常不与单独的抗体结合。*豚鼠血液中补体含量非常丰富。5二、补体系统的组成与命名1、补体系统的组成（根据功能）1）固有成分：C1q、C1r、C1s、C2～C9、B因子、D因子、P因子、MBL和丝氨酸蛋白酶。2）补体调节蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、促衰变因子（decayacceleratingfactor，DAF）等。3）补体受体（CR，complementreceptor）：CR1～5，C3aR，C2aR，C4aR等。62、补体系统的命名①经典途径的固有成分C1q、C1r、C1s、C2～C9②替代途径的补体成分B因子、P因子、D因子③补体调节蛋白C1抑制物④补体受体CR1～5，C3aR，C2aR，C4aR⑤补体活化后的裂解片断C3a、C3b⑥具酶活性的补体成分或复合物C1、C3bBb⑦已失活的补体成分iC3b7三、补体系统的激活途径（一）经典途径（classicalpathway）1、参与成分C1q、C1r、C1s、C2～C92、激活物质——IC（免疫复合物）Ig类别为IgG1、IgG2、IgG3、IgM83、激活过程：识别阶段：IC、C1、Ca2+——C1酯酶（C1）活化阶段C1酯酶、C4、C2、C3、Mg2+——C5转化酶、C3转化酶、C4a、C2a、C3a……攻膜阶段C5转化酶、C5、C6、C7、C8、C9——MAC、C5b67……910(1)识别阶段抗原抗体结合,抗体发生构型改变,使Fc段补体结合部位暴露,C1与之结合并被激活C1q为六聚体,呈球形，每一亚单位头部乃C1q与Ig结合部位。C1r和C1s与C1q相连1112•IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3)CH2区IgMCH3区13两个以上C1q头部被IC中IgM或IgGFc段结合后,C1q6个亚单位的构象即发生改变,导致C1s由酶原转变为蛋白酶,最终形成———C1酯酶（C1）14(2)活化阶段活化的C1依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3转化酶,酶解C3并形成C5转化酶1516C5convertase17裂解C5(3)膜攻击阶段完整蛋白成分的结合和聚合。若补体激活发生在脂质双层上,则可形成C5b-9（MAC）1819C5b～8复合物,与12～15个C9分子联结成C5b~9（MAC),电镜下C9多聚体为中空的多聚C9(poly-C9)插入靶细胞的脂质双层膜,形成内径为10nm小孔免疫溶血、免疫溶菌等20212223（二）旁路途径（alternativepathway）1、参与成分C3、Bf、Df、Pf、（Hf、If）C5~C92、激活物质细菌细胞壁成分、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等。3、激活过程：(Mg2+存在情况下)*C3b正反馈途径（放大机制）242526经典和旁路途径的主要区别比较项目经典途径旁路途径激活物补体固有成份所需离子C3转化酶C5转化酶生物学作用IgM/IgG1~3与抗原形成的免疫复合物细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9Ca++、Mg++Mg++C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特异性体液免疫的效应阶段起作用参与非特异性免疫，在感染早期起作用27（三）MBL途径2829三、补体的生物学作用一、补体介导的溶菌、溶细胞作用。抗体仅能使细胞膜发生改变，而不发生破坏，只有加入补体，细菌才被破坏，溶解（如沙门氏菌）——补体依赖的细胞毒作用（CDC）机体抗G-菌的能力常与血清中C3含量有关。C3破坏了，则被大大增高。临床上见到原发性或继发性C3缺乏的个体，易患肺炎，脑膜炎与败血症30二、补体活性片段介导的生物学效应：1、调理作用：C3b、C4b、iC3b等，与相应受体结合。2、介导炎症反应：C3a、C4a、C5a具有过敏毒素和趋化因子特性，C2a具有激肽样作用。3、清除免疫复合物：抑制中等大小IC形成，促进IC溶解、免疫粘附作用。4、免疫调节作用5、中和及溶解病毒作用3132Opsonizationandphagocytosis33循环IC可激活补体,产生C3b与IC共价结合,C3b与表达CR1的血细胞结合,通过血流将IC运送到肝脏而被吞噬细胞清除.由于表达CR1的红细胞数量巨大,因此是清除IC的主要参与者34四、补体活化的调节•自身衰变的调节•调节因子的作用①防止或限制补体在液相中自发激活②抑制或增强补体对底物正常作用③保护机体组织细胞免遭补体破坏353637五、补体受体38六、补体系统的异常与疾病39补体缺陷的临床表现临床表现主要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成分遗传性血管神经性水肿C1INH严重顽固性皮肤损害C1q反复发作性细菌感染C3，I因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎（包括肾炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反复发作性革兰氏阳性球菌感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮CR140第三节细胞因子（cytokines,CKs）41一、概念：一类主要由免疫细胞和相关细胞活化后产生和分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白质。（不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。）42二、细胞因子特点：1、理化特点——低分子量多肽或糖蛋白，多以单体形式存在，少数为二聚体。2、产生特点——产生细胞广泛，细胞活化后产生，为自限性分泌。分泌具有多源性。以自分泌、旁分泌形式为主，有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞。3、作用特点——需要与相应受体结合发挥功能，具高效性（pmol/L）、多效性、网络性、双重性，无特异性和MHC限制性。43细胞因子的来源•活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。•基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。•某些肿瘤细胞。44自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于毗邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子的产生及分泌特点45多相性网络性效应46肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性活化、增殖、分化增殖增殖47IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g拮抗重叠协同均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB48三、主要的细胞因子种类：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、趋化性细胞因子（chemokine）495051四、细胞因子受体（CKR）：膜结合型和可溶型。5215354五、细胞因子的主要生物学作用•1抗感染和抗肿瘤•2免疫调节作用•3刺激造血细胞增殖分化•4参与和调节炎症反应•5其它55六、细胞因子（及受体）的临床意义1细胞因子的存在与疾病发生2细胞因子临床检测的意义3细胞因子用于临床治疗56细胞因子的存在与疾病发生•细胞因子及其受体的缺陷IL-2受体γ链缺陷——先天性性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷•细胞因子表达过高风湿关节炎的滑膜液中IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。•可溶性细胞因受体的水平增加（封闭了细胞因子的功能）。5758细胞因子引起的病理反应59细胞因子及其受体相关的生物制品可溶性TNF:治疗类风湿关节炎IL-2:免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF抗体:治疗肠道自身免疫炎症抗IL-4抗体:治疗变态反应性哮喘6061细胞因子临床应用优点：不易引起免疫应答，活性高，不良反应停用后即消失。缺点：治疗效果体内外相差往往较大，半衰期较短（以分钟计），大剂量使用有较严重的不良反应。）62细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进•细胞因子的局部应用•诱导机体持续产生内源性细胞因子•细胞因子导向疗法•改进细胞因子在体内的应用方案，联合应用优于单独用•细胞因子基因疗法63•细胞因子疗法新方向（传统的添加、阻断或拮抗疗法）细胞因子的基因疗法细胞因子的导向疗法细胞因子的衍生物研究644。重组细胞因子作为佐剂与疫苗共用，预防感染65网络上的细胞因子站点••••北京大学人类疾病基因研究中心网址：•