C-_fakepath_原料药注册生产现场检查要求及问题分析

1原料药注册生产现场检查要求及问题分析主讲人：刘军田E-mail:[e-mail]2013年12月21日2主要内容一、药品注册生产现场检查相关管理规定二、药品注册生产现场检查的组织实施三、原料药注册生产现场检查要点及判定原则四、原料药注册生产现场检查问题分析五、结束语3一、药品注册生产现场检查相关管理规定4药品注册生产现场检查相关管理规定2007年10月1日施行的《药品注册管理办法》规定应对申报的药品进行生产现场检查第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性对新药、仿制药、补充申请等的生产现场检查做了相关规定5药品注册生产现场检查相关管理规定新药生产第六十一条：申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查申请第六十二条：国家局药品认证管理中心在收到生产现场检查申请后，应当在30日内组织对样品的批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取三批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家局药品审评中心6药品注册生产现场检查相关管理规定新药生产第六十三条：样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求7药品注册生产现场检查相关管理规定仿制药第七十七条：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场检查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定8药品注册生产现场检查相关管理规定补充申请第一百一十七条：对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验9药品注册生产现场检查相关管理规定2008年5月23日国家食品药品监督管理局发布了《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号），制定了《药品注册现场核查管理规定》，包括两个附件：《药品注册研制现场核查要点及判定原则》和《药品注册生产现场检查要点及判定原则》10药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程，同时抽取样品送药检所检验11药品注册生产现场检查相关管理规定药品注册现场核查分为常规核查和有因核查。有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查药品审评过程中发现的问题药品注册相关的举报问题药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形《关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦生产现场有因检查和验证工作的通知》《关于开展卡培他滨生产现场有因检查和验证工作的通知》12药品注册生产现场检查相关管理规定国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查13药品注册生产现场检查相关管理规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的下列药品注册现场核查负责所受理药品注册申请的研制现场核查负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查负责本行政区域内的有因核查14药品注册生产现场检查相关管理规定新药、生物制品生产现场检查国家食品药品监督管理局药品审评中心对于新药、生物制品的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出药品注册生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》15药品注册生产现场检查相关管理规定新药、生物制品生产现场检查国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》，并根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查核查组在现场检查时应抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所16药品注册生产现场检查相关管理规定仿制药生产现场检查省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理仿制药申请后，根据申请人申报的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查核查组在现场检查时抽取连续生产的3批样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所17药品注册生产现场检查相关管理规定补充申请生产现场检查按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查18药品注册生产现场检查相关管理规定补充申请生产现场检查生产工艺发生变更的，申请人填写《药品补充申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理后将申报资料报送国家局药品审评中心进行技术审评。经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向受理其注册申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》19药品注册生产现场检查相关管理规定补充申请生产现场检查省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到生产现场检查的申请后，根据国家局药审中心核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查核查组在现场检查时抽取3批样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所20二、药品注册生产现场检查的组织实施21药品注册生产现场检查的组织实施药品监督管理部门在实施药品注册现场核查前，首先制定核查方案，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人生产周期较长的原料药，应提前与药品监督管理部门联系，报送详细的生产计划安排，或直接作为附件提供药品注册生产现场检查申请表生产计划表1生产计划表2生产计划表3药品注册研制情况申报表22药品注册生产现场检查的组织实施生产安排注意事项：应严格按照申报的生产计划安排表组织动态生产生产计划安排时要与公司生产部门协商好，确定并报现场检查安排部门后尽量不要再改动；如需修改计划一定要及时与现场检查安排部门联系现场检查开始后不要再修改动态生产计划（可以根据现场检查情况微调）23药品注册生产现场检查的组织实施药品注册现场核查由核查组具体实施。核查组一般由2人以上组成，实行组长负责制，核查组成员由派出核查组的部门确定。根据被核查药品注册申请的情况，可以组织相关专家参与核查国家食品药品监督管理局组织的药品注册现场核查，被核查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员协助核查工作24药品注册生产现场检查的组织实施药品注册现场检查开始时，应召开首次会议首次会议主要内容包括：通报核查组人员组成；确认检查范围；介绍现场检查安排；声明检查依据与检查标准；强调廉政纪律；落实陪同人员；听取企业汇报；针对预备会议发现问题和企业汇报发现问题进行提问25药品注册生产现场检查的组织实施药品注册现场检查开始时，应召开首次会议被核查单位应配合核查组工作，提供相应的申报资料、原始记录等材料，并保证所提供的资料真实、有效被核查单位应主动说明拟检查品种检查期间的生产安排，征得核查组同意后尽快安排生产26药品注册生产现场检查的组织实施核查组按照《药品注册生产现场检查要点及判定原则》实施检查，并按要求抽取样品应及时与核查组沟通，确保核查组能看到全部生产过程中的关键步骤现场检查时间根据申报品种的生产周期确定，以能检查全面为准建议套投生产，各生产步骤安排紧密一些，以方便检查，节省时间样品生产过程应符合GMP的相关要求27药品注册生产现场检查的组织实施核查组如实记录检查过程中发现的问题，必要时予以取证根据生产安排情况，核查组需要多次进入生产车间，对关键生产过程进行检查，对生产过程是否符合真实性、是否符合GMP的要求进行检查，如中间体的合成、精制、干燥、包装等其他需要检查的还包括：原辅料和成品仓库、质检、研发部门等28药品注册生产现场检查的组织实施核查组在结束检查前需要对样品进行抽样并封存，由申报单位自行送药检所检验抽样人员按照随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品，抽取样品的数量为样品全检用量的3倍量申报单位可以根据质量标准规定的检验项目提前计算好全检用量建议原料药每批样品均分为至少三个小包装，以便于药检所检验时分发特殊样品（如价格昂贵的）的抽样量与普通样品相同，无减少抽样量等特殊规定29药品注册生产现场检查的组织实施完成现场检查后，核查组组长组织对检查结果进行讨论汇总，形成检查结果，撰写检查报告、记录等材料。汇总期间，被检查单位人员应回避检查结束前召开末次会议，宣读检查结果和发现的问题等若被检查单位对检查结果无异议，核查组全体人员及被检查单位负责人应在检查报告上签名，并加盖被检查单位公章。观察员参加的检查，观察员也要签名30药品注册生产现场检查的组织实施若被检查单位对检查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，核查组会对提出的问题进一步核实，并作书面说明，该说明也需要核查组、被检查单位负责人、观察员签字确认检查结束后，除取证资料外，被检查单位提供的其他资料予以退还生产现场检查形成的材料主要包括：《药品注册生产现场检查报告》、《药品注册检验抽样记录单》以及检查记录等其他证据材料，如委托检验备案、检验原始记录等31药品注册生产现场检查的组织实施被检查单位对现场检查人员、程序、检查结果等有异议时，可在5个工作日内向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。相关部门会及时核实，若情况属实会及时解决现场检查结束后，核查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按照要求将检查报告及相关资料报送派出部门32三、原料药注册生产现场检查要点及判定原则33原料药注册生产现场检查要点及判定原则★主要针对真实性、一致性和规范性进行检查，不评判申报资料的科学性实地确证生产情况及条件，对生产过程以及原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，则通过检查发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，则不通过检查34原料药注册生产现场检查要点及判定原则★需要强调指出的是：生产现场检查是对整个申报单位的整体规范运行情况进行检查，不只是仅针对申报品种和负责药品注册的部门，所以需要注册、生产、质检、仓储等多部门综合参与现场检查35原料药注册生产现场检查要点及判定原则五个要素机构与人员