拟抗肾上腺素药详解

第九章拟肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药----儿茶酚胺结构肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药1、α，β受体激动药肾上腺素多巴胺麻黄碱2、α受体激动药去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素3、β受体激动药异丙肾上腺素多巴酚丁胺1、α,β受体激动药体内过程：与NE大同小异作用机制：兴奋α-R，β1-Rβ2-R药理作用心脏：阳性四变血管：骨骼肌血管、冠脉扩张；其余外周血管收缩（脑肺血管收缩微弱）血压：收缩压升高，舒张压与剂量相关（小剂量不变或下降，大剂量升高）支气管：扩张代谢：糖原分解（α、β2）及脂肪分解（β1、β3）儿茶酚胺的代谢过程肾上腺素的临床应用心脏骤停首选，配合有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒过敏性疾病①过敏性休克首选②支气管哮喘③血管神经性水肿及血清病与局麻药配伍及局部止血治疗过敏性休克的药理学基础α1-R兴奋①外周血管收缩→血压升高②毛细血管前括约肌收缩→通透性降低→减轻水肿β1-R→心脏兴奋β2-R①支气管扩张②过敏介质释放减少肾上腺素的不良反应主要为心悸、烦躁、头痛和血压升高剂量过大时①α受体兴奋过强→血压骤升→脑出血②β受体兴奋过强→心肌耗氧量↑→心肌缺血和心律失常禁忌证高血压、脑血管硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进等多巴胺(dopamine,DA)机制兴奋D-R,β1-R,α1-R;促NE释放（间接）药理作用心血管与肾上腺素相似低浓度：激动肾、肠系膜和冠脉D1,血管舒张高浓度：激动心脏β1，收缩力增强，心排出量增加血压低浓度收缩压升高，舒张压不变或增加肾脏低浓度使血流增加，排钠利尿；高浓度致血管收缩应用①各种休克（感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克）②急性肾功能衰竭与利尿药合用多巴胺的不良反应治疗量一般较轻，偶见恶心，呕吐剂量过大或滴注太快可出现①心动过速②心律失常③肾血管收缩解救措施减慢滴注速度或停药注意事项同用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药，剂量应酌减麻黄碱(ephedrine)特点§化学性质稳定，口服有效§拟肾上腺素作用弱而持久§中枢兴奋作用较显著§易产生快速耐受性应用①防治支气管哮喘②鼻塞③防治某些低血压状态④缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状皮疹麻黄碱的快速耐受性概念麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称之。也称脱敏。停药后可恢复注意事项每日用药不超过三次则不明显产生机制①受体逐渐饱和②递质逐渐耗损动物实验药物与β受体的亲合力显著下降麻黄碱的不良反应中枢兴奋不安，失眠其余同肾上腺素伪麻黄碱§麻黄碱的立体异构体§升压作用和中枢作用较麻黄碱弱§口服易吸收§主要用于鼻黏膜充血§不良反应同麻黄碱肾上腺素／多巴胺／麻黄碱作用特点比较药名作用作用方式作用时间受体心脏血管血压支气管代谢直接间接收缩舒张收缩压舒张压糖元脂肪ADαβ＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋±－－－分解分解＋短DADαβ1＋＋＋－－＋＋±－＋＋短麻黄碱αβ＋＋＋＋－＋＋±－－＋＋长α受体激动药－去甲肾上腺素(noradrenaline,norepinephrine,NA,NE)体内过程仅静脉给药分布不广，不透过bbb主要神经末梢主动摄取代谢产物3-甲氧-4-羟基扁桃酸(VMA)儿茶酚胺的代谢过程去甲肾上腺素机制α-R,β1-R药理作用血管(α-R)收缩，外周阻力升高心脏(β1-R)心率加快，传导增快，心肌收缩力增强，心输出量增加血压收缩压升高，舒张压升高应用和不良反应应用1.休克：早期，少量，短时2.上消化道出血不良反应1.局部组织坏死2.急性肾功能衰竭禁忌证高血压动脉硬化器质性心脏病少尿、无尿严重微循环障碍去甲肾上腺素的药理作用特点效应器心脏血管血压激动受体β1αα+β1效应反射性心率↓心输出量↓传导↑收缩力↑收缩,外周阻力↑收缩压↑β1舒张压↑α其他α-R激动药间羟胺（阿拉明）作用弱，作用持久，少见心律失常，弱肾血管收缩快速耐受ＮＥ的代用品,用于各种休克早期去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林）α1-R激动药，扩瞳，不致眼内压升高和调节麻痹用于眼底检查甲氧明治疗量激动α1-R；大剂量还激动β-R，用于抗休克去甲肾上腺素／间羟胺／去氧肾上腺素作用特点比较药名作用作用方式作用时间受体心脏血管血压肾血管直接间接收缩舒张收缩压舒张压NAα1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋短间羟胺α1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋中去氧肾α1±＋＋＋＋＋中去甲肾上腺素与间羟胺作用特点比较去甲肾上腺素间羟胺受体作用方式直接直接＋间接作用维持时间短较持久快速耐受性无有收缩血管强而短弱而久心律失常常见少见肾脏血管收缩强较弱给药途径静脉滴注静脉滴注或肌注临床应用休克；上消化道出血（口服）各种休克早期β-R激动药－异丙肾上腺素(isoprenaline)机制兴奋β1-R，β2-R药理作用β1-R：心脏兴奋β2-R:骨骼肌血管和支气管扩张①心脏加快心率，加速传导，少致室颤②血管和血压骨骼肌／冠脉舒张，收缩压↑，舒张压略下降③支气管平滑肌，舒张作用较AD强④其他：脂肪分解作用强，糖元分解作用弱临床应用及不良反应应用①支气管哮喘，急性发作，舌下／喷雾②房室传导阻滞，舌下／静滴③心脏骤停，与间羟胺合用心室内注射④感染中毒性休克，中心静脉压高／CO↓者不良反应常见心悸、头晕，用药期间应注意控制心率支气管哮喘患者气雾剂剂量过大，可致心律失常甚至室颤禁忌证冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进多巴酚丁胺(dobutamine)机制主要激动β1-R受体作用正性肌力作用＞正性缩率作用（静滴速度每分钟＜20μg/kg少致心肌耗氧量↑及HR↑）应用静滴短期用于①手术后心排出量低的休克②心梗并发心衰注意事项短时间连续用药可产生快速耐受性不良反应可致血压升高、心悸、头痛、气短等，偶致室性心律失常禁忌证①梗阻型肥厚性心肌病②心房纤颤异丙肾上腺素／多巴酚丁胺作用特点比较药名作用作用方式作用时间受体心脏血管血压支气管代谢直接间接收缩舒张收缩压舒张压糖元脂肪异丙肾β1β2＋＋＋－－－＋＋－－－－略分解分解＋中多巴酚丁胺β1＋＋＋－－＋＋±±＋±短时应用去甲肾上腺素／间羟胺／去氧肾上腺素作用特点比较药名作用作用方式作用时间受体心脏血管血压肾血管直接间接收缩舒张收缩压舒张压NAα1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋短间羟胺α1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋中去氧肾α1±＋＋＋＋＋中肾上腺素／多巴胺／麻黄碱作用特点比较药名作用作用方式作用时间受体心脏血管血压支气管代谢直接间接收缩舒张收缩压舒张压糖元脂肪ADαβ＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋±－－－分解分解＋短DADαβ1＋＋＋－－＋＋±－＋＋短麻黄碱αβ＋＋＋＋－＋＋±－－＋＋长肾上腺素受体激动药第十一章肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药又称抗肾上腺素药1.α-R阻断药酚妥拉明哌唑嗪2.β-R阻断药普萘洛尔阿替洛尔3.α、β-R阻断药拉贝洛尔α-R阻断药α1、α2-R阻断药(非选择性)短效类(竞争性)酚妥拉明长效类(非竞争性)酚苄明α1-R阻断药哌唑嗪,抗高血压药α2-R阻断药育亨宾，科研工具药肾上腺素作用的翻转短效类－－酚妥拉明phentolamine药理作用舒张血管①阻断α-R②直接舒张血管兴奋心脏①扩管→血压↓→反射性兴奋交感神经→心脏兴奋②阻断突触前膜α2-R→抑制负反馈→促进去甲肾上腺素释放其他拟胆碱和组胺作用临床应用外周血管痉挛性疾病NE静注外漏肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、治疗及术前准备抗休克心梗及充血性心衰其他妥拉唑啉用于新生儿持续性肺动脉高压，酚妥拉明用于男性性功能障碍不良反应心脏兴奋拟胆碱拟组胺低血压长效类－－酚苄明非竞争性α-R受体阻断药起效慢，作用强、持久临床用途与酚妥拉明相似β-R阻断药化学结构的相似性1.多数为异丙肾上腺素的衍生物2.基本结构包括①一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环）②一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团③芳香环与乙胺基链之间加上“－O－CH－O－”，可加强β-受体阻断作用典型的β受体激动药与β受体阻断药的化学结构竞争性拮抗剂β-受体阻断药的基本药理作用一、β-受体阻断I.心脏心率减慢；传导减慢；心排出量减少；心肌收缩速率降低→阴性四变机制：阻断心脏β1-受体II.血管1.阻断β2-受体介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加2.抑制肾上腺素神经系统激活所致的肾素分泌3.短期效果可致外周阻力升高长期应用可降低外周阻力III、血压缓慢降低高血压患者血压机制1.心脏抑制2.抑制肾素释放3.抑制去甲肾上腺素释放4.抑制中枢神经系统IV、支气管收缩而气道阻力增加对正常人影响小选择性β1-受体阻断药此作用较弱支气管哮喘患者可诱发或加重哮喘，应禁用非选择性β-受体阻断药V、代谢的影响糖代谢不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用延缓用胰岛素后血糖的恢复普萘洛尔可略降低葡萄糖耐量脂肪代谢血TG↑，HDL↓，VLDL↑VI、抑制肾素释放减少交感神经兴奋所致肾素的释放抑制肾素释放不是降压的主要机制二、部分激动活性(partialagonisticactivity,PAA)也称内在拟交感活性ISAPAA的强度远弱于受体阻断作用，常被掩盖离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来三、膜稳定作用局部麻醉作用奎尼丁样稳定膜电位作用高浓度时产生，与β-受体阻断无关局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用β-受体阻断药的分类以受体亚型的选择性和有无PAA，将β-受体阻断药分类1类β1,β2-R阻断药第一代β-R阻断药1A类：无PAA的β1,β2-R阻断药，普奈洛尔，噻吗洛尔等1B类：有PAA的β1,β2-R阻断药，吲哚洛尔等2类β1-受体阻断药第二代β-受体阻断药2A类：无PAA的β1-受体阻断药，阿替洛尔、美托洛尔等2B类：有PAA的β-受体阻断药，醋丁洛尔等3类α,β-受体阻断药拉贝洛尔，阿罗洛尔，卡维地洛β-受体阻断药的体内过程一、吸收大多口服吸收良好，峰浓度在用药后1-3h出现，普萘洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂二、生物利用度脂溶性高者吸收好，首关消除明显，生物利用度低；水溶性高者，吸收率较低，首关消除少，生物利用度高三、分布脂溶性高者，分布广泛，Vd较大，脑脊液中浓度高四、消除脂溶性高者，肝代谢，半衰期短脂溶性低者，原形肾排泄，半衰期长β-受体阻断药脂溶性的临床意义脂溶性水溶性口服吸收快而完全较差首过消除多少生物利用度低高代谢器官肝脏肾脏个体差异大小T1/2短长血浆蛋白结合率较高较低分布广泛不广透过血脑屏障易少β-受体阻断药的适应证①心律失常快速型心律失常②心绞痛和心肌梗死,变异型心绞痛禁用③高血压降压伴心率减慢④充血性心衰早期轻症代偿期应用⑤其他用于焦虑状态；辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象；嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病；偏头痛；噻吗洛尔常局部用于青光眼β-受体阻断药用药注意①并发哮喘及其它支气管痉挛病人避免使用，必需时，应用2B类②糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用，必需时2B类为宜③甲亢不宜选用具有PAA的B类，应选用A类④心功能不全患者的应用：严重室性心功能不全者禁用；早期轻症心功能不全患者可用β-R阻断药治疗心衰的机制①使衰竭心肌的β-受体向上调节，增加心肌对儿茶酚的敏感性②纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩性③抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统④降低血中儿茶酚胺，减轻心肌损害⑤降低心肌耗氧量和乳酸，纠正心肌细胞中异常的钙离子β-受体阻断药的不良反应①心血管反应§心脏抑制β1-受体阻断，重症低血压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等§外周血管阻力增加②诱发或加剧支气管哮喘③反跳现象长期应用突然停药，可致原有症状加重④其他偶见眼－皮肤粘膜综合征；个别出现幻觉、失眠和抑郁；加重糖尿患者低血糖反应；掩盖甲状腺机能亢进患者症状β-受体阻断药的禁忌证①严重左室功能不全②窦性心动过缓③重