chap5药物的临床研究

第五章药物的临床研究基础医学院药理教研室赵万红[e-mail]@sohu.com临床药理学药理学的分支，研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程。“沙利度胺”、“康泰克”、“欣弗”事件研究内容：药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物相互作用职能：新药评价、市场药物再评价、不良反应监测等教学要求掌握GCP的概念和意义、新药临床试验的分期及各期的试验目的、试验对象、设计要求熟悉中国GCP的要点、新药的生物等效性试验与设计了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、受试者权益的保障、试验方案的内容药物研发过程有关法规GoodClinicalPractice(GCP)一套有关药物临床试验全过程的标准规定。目的：保证临床试验科学规范、结果可靠，保证受试者的权益和安全。历史上存在以人为对象的实验侵犯人的权益问题二战期间，日、德以中国人、犹太人为试验对象进行细菌和化学试剂毒性试验上个世纪，美国以人为对象进行放射性核素试验1947年的纽伦堡规定对人体试验进行规范一、GCP形成的背景自愿；对社会有利；充分的动物实验基础；避免给受试者带来不必要的精神和肉体痛苦；禁止可能导致伤残的试验；试验危险度不能超过要解决问题的人道主义意义等。64年世界医学大会发表赫尔辛基宣言，提出人体试验的基本原则，核心是人体试验预期的科学价值和社会利益不能置于对受试者权益和安全的保障之上20世纪六七十年代，美国提出知情同意书和伦理委员会20世纪八十年代，发达国家相继颁布GCP93年，WHO制定GCP，国际社会普遍接受。二、GCP在中国的形成和发展1998年卫生部制定试行GCP1999年国家药监局正式颁布GCP2003年再次修订颁布GCPGLP：药物非临床研究质量管理规范GMP：药品生产质量管理规范GSP：药品经营质量管理规范三、中国GCP的要点13章70条内容及赫尔辛基宣言和临床试验保存文件两个附录。（一）试验前的准备与必要条件立项依据：预期受益程度应大于风险试验用药：符合GMP要求，并提供临床前研究资料、相关临床研究资料试验机构的准备：人员、条件、设施研究者和申办者的协议：试验方案等研究准备（二）受试者的权益保障GCP以赫尔辛基宣言为药物临床试验的伦理基础。1、知情同意书的意义体现对受试者人格的尊重及对受试者健康、安全、合法权益的保护2、知情同意书的内容试验目的和试验药物的性质试验的具体内容和方法预期受益和风险有自愿参加和退出的权利试验过程中的知情权益免费使用受试药和对照药的权益发生严重不良反应时获及时治疗和补偿的权益试验中个人隐私受保护的权益3、伦理委员会的组成和职责由医药学和非医药学专业人员共同组成。应有伦理学或法律学专业人员参加，不少于5人，男女兼顾。职责审核试验方案审核研究者手册和知情同意书样稿审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证定期审查试验中受试者的风险程度（三）药物临床试验方案：P58研究者和申办者共同商讨制定双方签字同意，报批伦理委员会批准后，一般不得随意变动；如确要修改，须重新报伦理委员会审核批准。（四）研究者的职责主要研究者（principalinvestigator,PI）：承担总体设计、具体指导、协调各类人员实施试验合作研究者（CI）：在PI指导下，完成各项试验助理研究者（SI）:承担各项技术工作协调研究者:协调各试验中心研究工作研究者应具备的条件有相应专业技术职务和行医资格熟悉受试药药理毒理特性、有试验要求的专业知识经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导熟悉试验内容，严格执行方案应获得所在医疗机构或主管单位同意，有时间保证研究者应具备的条件向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录保证完整、准确记录数据，撰写总结报告有责任接受申办者派遣的监察员的访视和药监部门的检查和视察（五）申办者和监察员的职责1、申办者的职责申办者：负责申请和启动药物临床试验的单位和个人，并承担对该项试验提供经费支持和组织监察等职责职责向SFDA递交新药临床试验申请，获批，并取得伦理委员会批准选择研究者和试验单位提供临床前研究资料，编制研究者手册与研究者商定试验方案提供受试药和对照药，负责建立受试药品的登记、保管和分发管理制度任命合格监视员，并为研究者所接受与研究者及时研究不良事件，采取措施保证受试者权益，并报药监卫生部门和其他研究者向SFDA递交总结报告对受试者提供保险，承担损害或死亡赔偿2、监视员的职责监视员：由申办者任命，负责对新药临床试验过程进行监察的专业技术人员监察内容试验前：对侯选试验单位进行调研试验中：确认知情同意书的获取、受试者的合格率、试验进展情况。对试验全过程进行监察对研究单位访视结束，及时以书面形式总结监察情况，报告申办者（六）记录与总结报告1、临床试验的记录记录在病历和病例报告表，前者是原始文件。CRF（病例报告表）的数据不得随意更改。如确因填写错误须更正，要保持原始记录清晰可辩，更正者要签名、时间向CRF转录实验室检查数据时，要粘贴检验报告复印件2、病例报告表的设计一式三份—白色、粉红、黄色；患者姓名用代码；保存5年筛选表受试者一般资料表健康评价调查表、疗效评价表、化验结果记录表、不良事件记录表严重不良事件记录表药物发放与回收记录表试验结束后的评价表临床试验流程图3、总结报告基本要点研究背景资料和研究目的，试验方案参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因统计结果与统计分析报告相符不同组间基本情况的比较对疗效指标进行统计分析和临床意义分析安全评价及严重不良事件的详细描述和评价多中心试验应考虑中心间的差异和影响4、档案管理临床试验方案、批准文件、伦理委员会批文、病例记录表、数据统计资料、临床试验分报告、总结报告均要归档保存。（七）数据管理和统计分析1、数据管理目的：把试验数据迅速、完整、准确的纳入报告。数据管理步骤也要记录在案试验方案分组编码由申办者和研究者分别保存揭盲条件和程序，处理编码的应急信件保证数据库的保密性，并有计算机数据库的维护和支持程序2、统计分析•统计方法要规范•要有生物统计学专业人员参加•统计分析计划•对遗漏、未用或多余的数据予以说明•统计报告内容与总结报告内容相符数据处理流程（八）试验用药物的管理药品包装与标签须符合试验设计要求专人管理、使用分发记录、回收剩余药品标明临床试验专用、不得销售使用、分发等应接受监察者的监督（九）质量保证质量保证体系（qualityassurance,QA）的组成要点：1、制定和实施标准操作规程SOP是对临床试验各工作环节制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。以书面形式确认。目的规定各类人员的职责，避免将操作的随意性带入试验保障仪器设备符合试验要求保证数据和结果的准确性2、质量控制（qualitycontrol,QC）QC是QA系统中采用的具体操作技术和实施行动主要包括定期实施仪器维护和校准、自查数据记录的准确性和完整性、使用经验证的统计学软件、用可靠的数据输入办法等3、稽查由药监部门、申办者委托不直接涉及试验的有关人员对试验相关工作和文件进行系统性检查，评价试验是否按试验方案、SOP及相关法规进行、过程和数据的真实性4、视察(inspection)由药监部门对申办者和研究者在试验过程中各自完成任务状况进行的检查定期视察：对研究机构的定期现场调查有因视察：针对临床研究或药品注册过程发现的问题或疑点，对有关单位和项目进行现场调查或取证，做出“合格、基本合格、不合格”的判断SOP是质量保证的基础，质控措施是关键，监察、稽查、视察是保障措施。（十）多中心临床试验（multi-centertrial）指由多位研究者按同一试验方案在不同临床单位进行的临床试验。实施过程的要点：九点。（p63-64）保证相对集中时间内有足够病例保证病例的代表性四、实施GCP的意义•使医学伦理原则得到落实，社会进步的标志•强调科学规范，确保数据准确，客观评价药物•强调质量控制和保证系统的作用有利于提高新药研究监督管理水平•缩小我国临床试验水平与发达国家的差距，利于我国新药进入国际市场四、实施GCP的意义•保证临床试验与发达国家的一致性，利于国际多中心临床试验在我国同期实施•有利于促进临床研究机构组织建设和制度建设，有利于提高对医药人员的临床试验能力培训力度第2节药物的临床试验分期四期．某些类别新药可仅进行生物等效性试验。一、Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价包括药物耐受性试验与药动学研究实验对象：健康志愿者（一）方案制定：首页、简介、研究目的等12项（二）受试者签署知情同意书（三）耐受性试验（tolerancetest）试验前检查试验样品是否有药检部门检验报告书，是否经药监部门批准临床试验受试者事先经健康检查合格，试验前、后均应按要求检查各项生理、生化指标，判定机体对药物的耐受程度。（1）分组最小剂量到最大剂量之间分若干组。毒性较小且试验者经验丰富，可少设几个组。如作用强、毒性大，剂距要缩小剂量由小到大，逐组进行，每组8-12人不能在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验（2）确定最小初试剂量用同类药临床治疗量的1/10用敏感动物LD50的1/600或最小有效量的1/60按体表面积计算大动物（狗）最大耐受量的1/5-1/3（3）确定最大试验剂量采用同类药临床单次治疗量、长毒引起功能损害剂量的1/10、国外临床研究文献等。如最大剂量仍无不良反应，试验可结束。当出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。（四）药动学研究单次给药的药动学研究多次给药的药动学研究口服制剂应研究食物对吸收的影响血浆蛋白结合率的研究如为前体药或主要以代谢方式消除并产生活性代谢物，须进行代谢途径、代谢物结构研究I期内容（四）药动学研究单次和多次给药的药动学研究选做内容：血药浓度与效应的相关性药物相互作用的药动学研究在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究特殊人群研究，肝、肾功受损、老年等个体差异和种族差异II、III期内容（五）研究方法与设计1．单次给药的药动学研究受试对象：男女兼有、18-45岁、体重适中、健康（抗癌药用肿瘤患者）给药途径与剂量：给药途径与II期临床和批准上市一致；单次给药；据耐受性实验结果和拟推荐临床用量确定低中高三个剂量组操作：前1日监护室、清淡饮食，次日晨空腹服用，2-4h后清淡饮食，按方案采血样或尿样样本采集时间点的设计：①血浓测定静脉给药：C0必须，各时相取3-4点非血管给药：吸收相、平衡相各3个点，消除相4-6个点，总取样不少于3-5个t1/2②尿药测定：给药前排空膀胱，药后每2-4h收集尿液，收集时间24-48h。药动学参数计算：通过描绘药时曲线，数学模拟，以房室模型计算结果分析与评价①转运特征：线性还是非线性动力学②说明吸收、分布、消除的基本情况：Cpeak、Tpeak、Vd、t1/2、CL等2．多次给药的药动学研究更有意义（1）受试对象：同单剂量（2）给药剂量和次数：据耐受性试验、单次给药药动学结果、II期拟用剂量等确定（3）操作步骤：监护下给药、统一清淡饮食、给药时间定时（4）样本采集时间点：估计达稳态后连续测定至少3d的谷浓度，每日空腹给药前采样。确定已达稳态后，在最后一次给药后，采取吸收相、分布相、消除相系列样本。（5）参数计算：tmax、Cmax、t1/2、CL、Css、AUCss等（6）结果分析与评价达到稳态的速率和程度、Cmax、Cmin、谷峰浓度波动系数，吸收、分布、消除规律是否改变，是否存在蓄积作用3.样品分析方法的建立①灵敏度：能测出3-5个半衰期后的血浓或Cmax的1/10-1/20②特异性③精密度④准确度：绝对回收率和相对回收率⑤标准曲线：相关系数大于0.95⑥样品稳定性