clsi关于抗菌药物敏感性试验的最新建议

CLSICLSI关于抗菌药物敏感性试验关于抗菌药物敏感性试验的昀新建议的昀新建议JanetHindler,MCLSMT(ASCP)JanetHindler,MCLSMT(ASCP)加州大学洛杉矶分校医学中心加州大学洛杉矶分校医学中心[e-mail]@ucla.edu““兼任公共卫生实验室协会顾问兼任公共卫生实验室协会顾问””CLSI药敏试验标准2010年11月M100M100--S20S20表格表格(2010(2010年年11月月)*)*––头孢菌素头孢菌素&&氨曲南折点降低氨曲南折点降低((肠杆菌科菌肠杆菌科菌))M100M100--S20S20--UU(2010(2010年年66月月))––碳青霉烯类药物折点降低碳青霉烯类药物折点降低((肠杆菌科菌肠杆菌科菌))M02M02--A10A10纸片扩散法纸片扩散法(2009)(2009)M07M07--A8A8MICMIC法法(2009)(2009)M11M11--A7A7厌氧菌厌氧菌MICMIC测定测定(2007)(2007)M45M45--A2A2苛养菌苛养菌//不常见菌不常见菌(2010)(2010)**M100M100每年更新每年更新CLSIM100CLSIM100--S20.S20.变更总结变更总结我将评述我将评述20102010年年的主要更新点的主要更新点..CLSI药敏试验标准2010年主要更新肠杆菌科菌–以下药物的折点(解释标准)降低:•头孢菌素•氨曲南•碳青霉烯类药物葡萄球菌属–解释-内酰胺酶试验的局限性–扩充苯唑西林和头孢西丁对金黄葡萄球菌和路登葡萄球菌的药敏试验评述–定义MRSA为什么为什么CLSICLSI降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类药物对肠杆菌科菌的折点？类药物对肠杆菌科菌的折点？这些折点大部分建立于这些折点大部分建立于2020年前年前((那时候那时候ESBLsESBLs尚未流尚未流行，并且所有的肠杆菌科菌对碳青霉烯类药物是行，并且所有的肠杆菌科菌对碳青霉烯类药物是““敏感敏感””的的))更新的工具更新的工具//数据被用于建立折点数据被用于建立折点((如利用蒙特卡洛拟合如利用蒙特卡洛拟合法进行的药物代谢法进行的药物代谢//药效学研究药效学研究))对既往以及新发现的对既往以及新发现的ββ--内酰胺类药物耐药机制的更深内酰胺类药物耐药机制的更深入了解入了解修订的折点将能更好地检测携带不同耐药机制的菌株修订的折点将能更好地检测携带不同耐药机制的菌株为什么为什么CLSICLSI降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类药物对肠杆菌科菌的折点？类药物对肠杆菌科菌的折点？（（22））例如例如::头孢菌素和氨曲南的折点头孢菌素和氨曲南的折点––CLSICLSI的的ESBLESBL检测试验仅适用于检测试验仅适用于大肠埃希菌大肠埃希菌,,克雷伯菌属和奇克雷伯菌属和奇异变形杆菌异变形杆菌((上世纪上世纪9090年代中期年代中期))••ESBLsESBLs在其他菌属中也存在在其他菌属中也存在••ESBLsESBLs在携带多种耐药机制的菌株中不易检出在携带多种耐药机制的菌株中不易检出对于对于ESBLsESBLs阳性的菌株阳性的菌株::––某些头孢菌素的低某些头孢菌素的低MICsMICs与特定与特定ESBLESBL类型的底物谱相关类型的底物谱相关––动物试验显示动物试验显示%TMIC%TMIC在在ESBLESBL阳性和阳性和ESBLESBL阴性肠杆菌科阴性肠杆菌科菌中没有差异菌中没有差异––动物试验显示动物试验显示ESBLsESBLs阳性菌株并未显示出接种效应阳性菌株并未显示出接种效应为什么为什么CLSICLSI降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯降低头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类药物对肠杆菌科菌的折点？类药物对肠杆菌科菌的折点？（（33））如如::碳青霉烯类药物折点碳青霉烯类药物折点––碳青霉烯类药物耐药的报道增长迅速碳青霉烯类药物耐药的报道增长迅速––碳青霉烯酶的表型检测试验碳青霉烯酶的表型检测试验((改良霍奇试验改良霍奇试验))••结果解释带有主观性结果解释带有主观性••不能检测出所有碳青霉烯类药物不能检测出所有碳青霉烯类药物““耐药耐药””机制机制进行耐药机制的初筛试验进行耐药机制的初筛试验((MICMIC升高至接近升高至接近““敏感敏感””折点折点为为““可疑可疑””))进行耐药机制的特异确证试验进行耐药机制的特异确证试验若检测到耐药机制则更改药敏报告若检测到耐药机制则更改药敏报告发现一种新型发现一种新型ββ--内酰胺酶内酰胺酶((如如ESBLESBL或碳青霉烯酶或碳青霉烯酶))旧的模式旧的模式ESBLESBLMHTMHTCourtesyofDr.JeanPatelCDCCourtesyofDr.JeanPatelCDC新的模式新的模式进行药敏试验并且使用进行药敏试验并且使用新的新的““降低的降低的””折点折点以治疗为目的报告药敏结果以治疗为目的报告药敏结果––不更改不更改““敏感敏感””结果结果仅以感染控制和流行病学研究为目的进行特殊的仅以感染控制和流行病学研究为目的进行特殊的耐药机制检测试验耐药机制检测试验分离出肠杆菌科菌分离出肠杆菌科菌CourtesyofDr.JeanPatelCDCCourtesyofDr.JeanPatelCDC=EUCAST=欧洲抗菌药物敏感性欧洲抗菌药物敏感性试验委员会试验委员会警告！2010年4月27日EUCAST公布了第三代、第四代头孢菌素和氨曲南的新折点（见折点表）。折点表中增加了一条注释—[头孢菌素]肠杆菌科菌折点将能检测出临床重要的耐药机制（包括ESBL）。使用新折点后，某些产β-内酰胺酶的菌株会对第三代或第四代头孢菌素表现为敏感或中介，这些结果应照实报告，换句话说，ESBL存在与否并不影响敏感性的判读。在很多情况下，ESBL的检测和分析多为感染控制目的而进行。CLSICLSI使用以下数据建立使用以下数据建立//修订折点修订折点““野生菌群野生菌群””或常规菌群的或常规菌群的MICMIC分布分布––野生菌群野生菌群==未携带获得性未携带获得性““耐药耐药””机制机制与临床预后相关的与临床预后相关的MICMIC––对于老药很少有对于老药很少有““新新””数据数据药物代谢药物代谢--药效学药效学(PK(PK--PD)PD)分析分析CLSIM23CLSIM23--A3(2008)A3(2008)““体外药敏实验标准和质量控制参数的发展体外药敏实验标准和质量控制参数的发展;;批准的指南批准的指南””描述了描述了CLSICLSI建立和修订折点的过程。建立和修订折点的过程。分布举例分布举例蓝色=野生菌株红色=携带获得性“耐药”机制的菌株什么是什么是PK/PD?PK/PD?PK:PK:药物代谢动力学药物代谢动力学––药物被人体吸收、分布药物被人体吸收、分布、代谢和排泄的过程。、代谢和排泄的过程。––与随时间的药物浓度相关与随时间的药物浓度相关PD:PD:药效学药效学––在人体内，随时间的药物浓度和在人体内，随时间的药物浓度和药物抗菌效果之间的关系药物抗菌效果之间的关系PK/PDPK/PD可以提示抗菌药物在体内的潜在效能可以提示抗菌药物在体内的潜在效能关键参考文献关键参考文献=CraigWA.1998.CID.26:1=CraigWA.1998.CID.26:1--10.10.血清药物浓度血清药物浓度时间(消失)MICMICTimeaboveMICTimeaboveMICdosedosedosedoseCmax(peakconcentration)Cmax(peakconcentration)ββ--内酰胺类药物内酰胺类药物PKPK--PDPD目标目标==给药期间药物浓度高于给药期间药物浓度高于MICMIC的时间百分比的时间百分比(%TMIC)(%TMIC)((假定的假定的))对于对于ββ--内酰胺类药物，需要达到多大的内酰胺类药物，需要达到多大的PK/PDPK/PD目标值？目标值？ββ--内酰胺类药物在体内抑菌或杀菌的活性取决于游离药物内酰胺类药物在体内抑菌或杀菌的活性取决于游离药物浓度高于浓度高于MICMIC的持续时间的持续时间(%TMIC)(%TMIC)DrusanoGL.2004.NatRevMicrobiol.2:289.DrusanoGL.2004.NatRevMicrobiol.2:289.**菌落形成单位菌落形成单位101033倍降低倍降低3030--40402020--3030碳青霉烯类碳青霉烯类50503030青霉素类青霉素类6060--70703535--4040头孢菌素类头孢菌素类杀菌杀菌**(%)(%)抑菌抑菌(%)(%)游离药物游离药物%TimeMIC%TimeMIC抗菌药物抗菌药物影响影响PKPK--PDPD达标的因素达标的因素病原菌病原菌MICMIC分布分布––((病原菌需在药物的抗菌谱内病原菌需在药物的抗菌谱内))药物和蛋白的结合力药物和蛋白的结合力––((游离药物才有活性游离药物才有活性))药物剂量药物剂量––((某些药物有不同选择某些药物有不同选择))给药方式给药方式––((如给药频率，注射时间等如给药频率，注射时间等))影响药物分布和清除的病人个体化因素影响药物分布和清除的病人个体化因素––((如肾脏功能如肾脏功能))蒙特卡洛拟合蒙特卡洛拟合通过模拟大样本病人群以及致病菌的不同通过模拟大样本病人群以及致病菌的不同MICsMICs时的给时的给药方案和药物浓度来检测药方案和药物浓度来检测PKPK--PDPD参数参数––模拟可能在不同病人中出现的模拟可能在不同病人中出现的MICMIC，药物剂量和药物浓度，药物剂量和药物浓度((如如10001000““模拟的模拟的””病人病人))用来回答此类问题用来回答此类问题……多大比例的病人可能多大比例的病人可能““达标达标””？？––碳青霉烯类药物的目标碳青霉烯类药物的目标=%TMIC=%TMIC••3030--40%=40%=杀菌活性杀菌活性––希望希望≥≥90%90%的病人达到此目标的病人达到此目标哪些哪些PKPK--PDPD数据用于修订数据用于修订CLSICLSI折点折点??蒙特卡洛拟合分析蒙特卡洛拟合分析动物模型的研究以及推广至人类的结果动物模型的研究以及推广至人类的结果有限的临床数据有限的临床数据目标目标––确定确定PKPK--PDMICPDMIC折点折点并用此预测特定药并用此预测特定药物剂量对特定物剂量对特定MICMIC菌株的有效性菌株的有效性肠杆菌科菌肠杆菌科菌碳青霉烯折点碳青霉烯折点修订修订达标概率达标概率亚胺培南亚胺培南1g1g每每8h8h一次一次SIR42折点折点((µµg/ml):g/ml):新新==≤≤11旧旧==≤≤44可能达标病人的百分率可能达标病人的百分率1CLSI2010(CLSI2010(旧旧))CLSI2010CLSI2010年年66月月((新新))药物药物敏感敏感中介中介耐药耐药敏感敏感中介中介耐药耐药多利培南多利培南------≤≤1122≥≥44厄他培南厄他培南≤≤2244≥≥88≤≤0.250.250.50.5≥≥11亚胺培南亚胺培南≤≤4488≥≥1616≤≤1122≥≥44美罗培南美罗培南≤≤4488≥≥1616≤≤1122≥≥44肠杆菌科菌肠杆菌科菌--碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物修订的修订的……折点折点(MIC(MICµµg/ml)g/ml)CLSI2010(CLSI2010(旧旧))CLSI2010CLSI2010年年66月月((新新))药物药物敏感敏感中介中介耐药耐药敏感敏感中介中介耐药耐药多利培南多利培南------≥≥232320