CRO-CMO推动我国生物医药的发展

CRO/CMO推动我国生物医药产业的高速发展:研发模式的创新药明康德资深副总裁兼生物医药首席技术官陈智胜博士大纲全球抗体产业的飞速发展我国抗体产业的现状我国抗体产业的研发模式的探讨药明康德的解决方案小结2欧美单抗产业的发展现状销售额2000年：20亿美元2007年：270亿美元2010年：500亿美元全球销售产量2000年：100Kg（全球产能500Kg）2005年：3600Kg其他动物细胞培养产品60Kg2010年：Enbrel,Remicade,Rituxan单个产品均超过1000Kg(100,000升生物反应器)公司并购2007年超过10亿美元的6家被并购的公司的5家在抗体领域十二个市值超过10亿美元的抗体公司被收购，均价为100亿美元36/4/20132016年全球销售十强预测只有两个化学药物,八个是生物医药其中七个是抗体类,另一个是第二代胰岛素4欧美单抗产业的爆炸性增长DatacourtesyofBStrohl5第二、三代抗体药物进入舞台双功能抗体（Bispecificmabs)基于多个平台的10+产品进入临床抗体-化药偶联物（antibody-drugconjugate)Adcetris(SGN-35)批准T-DM1,CMC-544三期临床20+在临床壹二期6中国单抗产业的机遇在国内单抗体药物市场上，主要是进口的西妥昔单抗(Erbitux)、曲妥珠单抗(Herceptin)、英夫利西单抗(Remicade)、利妥昔单抗(Rituxan)角逐市场。总销售额约25亿元国内生产的销售额过亿的大品种目前有泰欣生（aEGFR)和益赛普（etanercept)机遇有确切疗效的单抗类产品市场巨大刚刚起步，潜力巨大，成长性惊人跨国公司定价的限制使病人用不起药国产产品从销量上压倒进口是必然趋势76/4/20137中国单抗产业的挑战没有拳头产品抗体原创性不够、人源化程度低工程抗体表达量较低动物细胞规模化培养技术不足规模小产业化程度低下Reference:ChinesebiotechhamstrungbyproductionissuesNatureBiotechnology25,147–148,20078我国生物技术产业的初级阶段“真正成熟的生物技术产业，其中唱主角的是工程师，而不是科学家，更不一定是搞生物学的科学家。现在，承担生物技术研究课题的主力是生物科学家，这也许就是生物技术，特别是生物技术产业还不成熟，尚处在起步阶段的一个标志”生物技术世界2006年6月P80前中国生物技术发展中心政策协调处李青处长9我国企业抗体研发状况上市产品成都华神(I131-labelledCD147mab利卡汀)上海美恩(I131chTNT)中信国健(etanercept益赛普,CD25mab)百泰生物(EGFRmab,h-R3,泰欣生)上海赛金(etanercept强克)临床阶段中信国健(CD20mab,Her2mab,EGFRmab,TNFmab)成都康弘(VEGFR-Fc)海正，鲁南(etanercept)深圳龙瑞(CD22mab)华北制药(Anti-Rabiesmab)烟台荣昌(TACI-Fc)神州细胞(CD20mab)已申报临床批件哈药(Her2mab),先声药业(anticancermab);嘉禾生物(Her2mab)齐鲁(Her2mab),齐鲁(etanercept),神州细胞(EGFRmab),深圳龙瑞(CD20mab),海正(CD20)10我国单抗产业发展的模式自主开发4-6位领军人物40-60位员工4-5年申报第一个临床批件投入8000万-1亿（包括5000万中试车间和2000万研发设备）虚拟公司模式产品开发委托给专业团队1-3位领军人物管理协调项目2500万两年申报第一个临床批件混合模式1111合作才能赢！技术密集型资金密集型12CRO的优势过去十年CRO/CMO在我国有突飞猛进的发展和CRO合作的优势团队设备/厂房产能的控制质量管理成本控制灵活性13从抗体靶点到临床批件的一体化服务生物学研究抗体研发及生产14药明康德生物技术的核心价值经验丰富的跨国技术和管理团队国内最强的28位累计320多年美国欧洲抗体开发，生产，质量控制，临床前研究和报批的团队,在美国欧盟参与了170个创新抗体的发现，40+抗体的开发，其中两个在欧美上市、一个在我国上市高效的生产过程和成熟的生产线500L/1000L反应器的cGMP原液生产车间（Q32012)cGMP水针/冻干粉针制剂车间（Q12013）250L非GMP车间(now)符合跨国公司严格要求的高质量服务成熟的抗体科研、开发、生产和质量控制技术平台（自主知识产权的细胞株开发体系，高表达细胞培养平台，完整的产品分析平台，高浓度制剂开发平台）从A到Z的一站式服务15抗体医药研发的梦之队曾经工作的团队成员Amgen5Genentech,Merck,Tanox3Johnson&Johnson,Norvatis,Bayer2Bristol-Meyers-Squib,Lilly,AstraZeneca,CMC1团队成员毕业学校Harvard4Stanford2北大3清华4香港大学3MabdiscoveryLeader(Amgen/Abgenix,Lexicon,Dupont)Leader(Genscript)Leader(Cambridge)Leader3(Rutgers,JohnHopkins,NYU)CelllineandcellculturedevelopmentLeader1(Amgen,Immunex,Abbott,Millennium)Leader2(BI,FTPL)Leader3(Rutgers,JohnHopkins,NYU)ProcessDevelopmentLeader4(Genentech,Tanox,Diversa)Leader5(Johnson&Johnson,Bristol-Myers-Squib)Leader6(Medimmune,HumanGenomeScience,GSK)Leader7(Bayer,NIH,Harvard,Stanford)Leader8(Bayer,Tanox,Progenics)Leader9(Merck,Lilly,Celgen,Kanda)LerAnalyticalDevelopmentandQualityControlLeader10(Amgen,Chiron,Johnson&Johnson,Wison)Leader11(DSM,BavariumNordisk,CMCICOS)Leader12(Merck)Leader13(ABio,Invitrogen)ProcessScaleupandManufacturingLeader5(Johnson&Johnson,Bristol-Myers-Squib)Leader7(Bayer,Tanox,Progenics)Leader9(Merck,Lilly,Celgen,Kanda)Leader4(Genentech,Tanox,Diversa)QualityAssuranceLeader11(DSM,BavariumNordisk,CMCICOS)Leader9(Merck,Lilly,Celgen,Kanda)16FDA/EMEA认可的GMPCHO细胞系开发平台CHO细胞库按美国GMP生产，在美国检测符合美国/欧盟标准CHODG44自有体系最先进的CHO细胞培养平台先进的补料流加发酵工艺世界级的蛋白产物表达量先进的纯化和分析平台抗体糖基化的分析抗体电荷分布的分析大规模多条生产线500L/1000L反应器的cGMP原液生产车间（Q32012)GMP水针/冻干粉针制剂车间（Q12013）250L/500L非GMP车间(now)工艺开发技术平台17世界一流的产品开发速度细胞株开发生产工艺开发-细胞培养工艺-纯化工艺-方法学研究临床前样品制备~4months~3months~2monthsDNA-毒理样品：8-12个月，DNA-临床批件申请：18-24个月制剂配方研究12+months186/4/2013上亿元投资的关键设备Clonepix全自动高通量细胞筛选仪53套进口生物反应器系统（1L,2.5L,10L,50L,100L,250L,500L,1000L）,2台Novaflix，2台Cedex细胞计数仪，3台Vi-cell13套Akta蛋白纯化系统（2xBioprocess,2xReady,1xpilot,2xAvant,3xexplorer,3xprime）,6个30cm层析柱,2套超滤系统10台HPLC,2台HPLC,8台UV-VIS分光光度计，6台酶标仪，qPCR,FACS,ForteBio,ESI-MS,cIEF,ITC,DLS,LC-MS-MS19开发案例1:细胞单克隆筛选•Establishedhighperformance13dayfed-batchprocess•Productqualityanalysisison-going(peptidemappingandglycan)Media/feedoptimization1.30.82.90.81.21.42.01.43.41.32.02.60.80.41.90.50.51.30.000.501.001.502.002.503.003.504.00C1-1C1-2C1-3C1-4C1-5C1-6C2-1C2-2C2-3C2-4C2-5C2-6C3-1C3-2C3-3C3-4C3-5C3-6Titer(g/L)20开发案例2:细胞培养工艺优化/L2growthmediaand4fed-batchmedia2.91.52.862.152.952.5100.511.522.533.5B1-1B1-2B2-1B2-2B2-3B2-4Titerg/L21研发案例3:10X表达量的提高0.00.51.01.52.0OriginalBasalMediaFeedOptimization-1BaseMediaOptimization-1BaseMediaOptimization-2BaseMediaOptimization-3*FeedOptinization-2*#*SameGlycanprofileasthestandard#Thehighesttiteris2.21g/LTiter(g/L)22完整的蛋白药物全分析/表征能力QuantityandpotencyUV280/BCA/LowryELISA,BiacoreCell-basedassays(ADCC,CDC,cellkilling,HUVECetc)PhysiochemicalMWdistributionanddetermination(CE,MS)IsoformpatternandPIdetermination(cIEF,IEC)Appearance,pH,moistureStructuralPeptidemapping(RP-HPLC,LC/MS/MS)Glyco-profiling(HPLC)Post-translationalModification(LC/MS/MS)CD,DLS,FTIR,DSCImpurities/contaminantsAggregate/productvariants(SEC-HPLC,IEC,cIEF)HCP(ELISA),residueDNA(qPCR)ProteinA(ELISA)Endotoxin&bioburden23DrugSubstanceManufacturing22,000sqftQC,HVACPW/WFI/PS22,000sqftWarehouseDrugProductManufacturing22,00