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1EMEA“治疗抑郁药物临床研究指南说明”－－关于抗抑郁药物临床研究一般要求审评四部王水强赵建中摘要：本文较为全面地介绍了抗抑郁药物临床研究的基本内容，包括临床试验的设计、疗效评价方法和评价标准等。关键词：抑郁症药物治疗临床试验一、引言一种药品，只有当其用于治疗重性抑郁发作（majordepressiveepisodes）有效时，才能考虑作为抗抑郁药物。重性抑郁发作为抑郁综合征，与单纯的抑郁症状可以鉴别。在不同的分类系统中，对抑郁症（Depressivedisorders）进行了分类，如DSM-IV、ICD-10。依照DSM-IV，抑郁症可分为重性抑郁症（MajorDepressiveDisorder）、心境恶劣（DysthemicDisorder）和非特异性抑郁症（DepressiveDisorderNotOtherwiseSpecified）。该指南仅涉及重性抑郁症，其临床特征为一次或多次重性抑郁发作。重性抑郁症是一种常见病，人群的终生患病率约为15%，在女性中可能高达25%。重性抑郁症并非良性疾病（benigndisorder），自杀的危险性大，并有慢性化趋势，经常会出现复发（relapse）和再发（recurrence）。治疗重性抑郁的关键在于控制急性症状和维持发作后缓解期的疗效（theindexepisode）的；其次是预防新的发作（newepisodes）或再发（recurrence）。在双向障碍的病程中可见重性抑郁发作，这时应称作“双向抑郁”。二、临床研究（一）药效学研究可采用多种试验进行药效学研究，但目前还没有专门的人类抑郁症模型。认知、反应时间或睡眠结构研究，可能会为药物不良反应提供一些资料。（二）药代动力学研究应当进行常规的药代动力学研究（参见人体药代动力学研究指南），尤其是在量－效关系研究中，可探讨个体的血浆药物浓度。（三）药物相互作用研究在研究可能的药代动力学和药效动力学相互作用时，一般要遵循药物相互作用指南。对于药效学相互作用，应对药物与酒精和其他CNS活性药品的相互作用进行研究。（四）临床试验1、研究人群应根据国际公认的分类系统（如：DSM-IV）的诊断标准对抑郁症进行分类，如果有抑郁症实际类型方面的其他资料，也可采用ICD-10。在整个药品开发过程中应采用同一个分类系统。只采用量表评分是不够的，它们不能用于诊断。重性抑郁症可进一步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者，因为在轻度抑郁的患者难以证明药物的疗效。在中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比，可获准用于“重性抑郁发作”。应当尽可能记录更多的描述性参数，如发作的严重程度、详细2病史（如抑郁症的持续时间、本次发作的持续时间、总发作次数、以及以前的治疗转归等）。另外，根据适当的量表，阈值评分可作为入组标准。有关适应症的剂量探索和关键研究中，最好选择临床状况一致的样本（参见“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第三部分）。尽管有些早期研究可能在住院患者中进行，但整个数据库中大多数研究要在门诊患者中进行。在研究药物预防再发的作用时，应当包括符合重性抑郁症（再发）标准、处于持续缓解状态的患者。为鉴别复发和再燃，病人应在预先确定的一段时间内停止用药且病情稳定，以防万一有抑郁发作而难以进行研究。对于双相障碍患者复发的预防应遵循相关指南。2、研究设计原则上，要评价药品的效果，就必须进行平行、双盲、随机的安慰剂对照试验。一般情况下，还需要和足量的标准产品进行比较，研究设计中应当说明选用剂量和对照药的合理性。一般说来，为排除安慰剂有效的患者而设立安慰剂洗脱期并无助益，并可能妨碍试验结果的推广。当患者已使用抗抑郁药治疗时，洗脱期是必要的。应对排除安慰剂有效者的各种原因进行讨论。此外，应按临床标准（有效者）和生物统计学标准论证样本量大小的合理性。统计分析应当包括多个方面：如意向治疗人群分析、符合方案人群分析等。在试验方案中，应预先制订对脱落和缺失数据的处理方案，讨论对疗效估计不足或过高的风险（参见其他生物统计指南）。在患者评价方面，要对研究者进行适当培训。预先评估每位研究者量表评分的一致性（κappa值），必要时还应记录研究期间各评分者之间的可靠性（κappa值），可靠性分析包括诊断和用于评估疗效和/或安全性的量表，根据具体情况而定。必须详细记录研究前用药和合并用药情况，相关用药必须进行洗脱，并应根据可能出现的情况提供补救药物。如果治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，应该按照用药情况进行分层，分析这些药物对疗效的影响。必须详细记录脱落情况、脱落原因及脱落时间；应记录经过筛查但未入组的患者的资料。必要时，可将标准化的心理治疗、心理教育、心理支持或心理咨询作为辅助治疗，尽管这可能会增强安慰剂效应，但要预先在方案中做出规定。要详细记录，并且要分析这些辅助治疗对疗效的影响，认真评价潜在的中心效应。临床试验有短期试验、长期试验二种类型：（1）短期试验要确定临床有效剂量范围的下限和最佳有效剂量，就必须至少采用3个剂量进行的对照、平行、固定剂量研究。一般情况下，增加一个安慰剂组和一个活性药物对照组是有益的。申报文件中，还应当包括与安慰剂和/或活性对照药进行比较的平行对照研究，最好是3组或多组研究。因为此类研究必须进行内部验证，因而引入了检测灵敏度的问题。研究目的可以是优于安慰剂或活性对照药，也可以是显示出与公认的标准抗抑郁药相比，试验药的受益/风险评估至少相仿。3这些试验的持续时间通常为6周左右。（2）长期试验由于所研究的抑郁障碍的特点，进行较长期的双盲试验是必须的，以验证在一次发作期间的效果可以保持。在“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第二部分讨论了这些试验的设计和持续时间。申请注册时无需进行能预防新的发作的研究，尽管这种研究很有价值。为研究长期治疗的最佳剂量，应考虑对试验药采用多个剂量进行研究的价值。3、疗效评价方法要使用量表评价疗效，应根据试验质量标准（可靠性、效度）论证量表选择的合理性，检测量表的灵敏度。为了评价好转，需要制定专门的评分方法。目前采用较多用于评定症状好转的量表包括：汉密顿抑郁量表（最好是17项）、MontgomeryAsberg抑郁量表。方案中应当明确将哪个量表用作主要变量。另外，总体评价（如临床总印象量表的第2项）也可作为终点评定的次要指标。4、疗效评价标准应当从临床价值和统计学意义两个角度对结果进行讨论。如果发现疗效只存在统计学有意义，即使分析指标稳定也应该根据试验目的，从临床的角度进行讨论。此外，值得一提的是产品的临床效应是评价受益/风险的基础，在估算样本量含量时也要考虑到这个问题（见2.研究设计）。进行多个研究将降低重性抑郁症临床研究的不可靠性问题。（1）短期试验“好转”应采用基线和治疗结束后症状评分之间的差异、有效患者的比例来表示。对于重性抑郁症，常用量表的减分率大于50%被认为是有临床意义的疗效；也可以使用“有效”的其他定义，如轻度抑郁患者的“缓解率”，但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。缓解是指没有遗留或仅遗留很少疾病表现的状态。在试验方案中，所采用的评分量表应经过验证，必须确定评分量表的阈值，并要论证阈值的合理性。（2）长期试验在随机撤药试验中，通常用病情恶化（复发）的病例数和/或时间表示药物疗效，这两个疗效指标的标准都值得关注。哪个作为主要标准，它们在临床方面的意义如何将取决于入选患者的类型和试验目的，而且必须在方案中论证其合理性。分析时要认真考虑由脱落和处理脱落的统计方法可能造成的偏倚。恶化和复发必须在方案中予以定义，并且应当具有临床意义。通常根据一次或多次访谈时的量表评分判断有临床意义的症状增多。在预防再发的试验中，也必须在方案中对再发作出规定。通常所说的再发是指有临床意义的抑郁症状的再度出现（根据经过验证的量表的评分判断）。5、安全性方面对发现的不良事件，应当明确其与治疗持续时间、剂量和/或血浆药物浓度、恢复时间、年龄和其他相关变量间的关系。应当进行适当的实验室检查和心脏方面的记录作为临床观察的补充。最好根据实际情况，使用专门的评分量表。对临床试验过程中发生的所有不良事件，都应当作完整记录，对治疗期间的药物不良反4应、脱落情况和死亡患者分别进行分析。要特别注意自杀的可能性，某些情况下还要特别注意发生5-羟色胺综合征的可能性。对于意外用药过量或故意用药过量，应当提供与临床特点和治疗措施有关的各种资料。根据对不同受体部位如5-羟色胺能受体、多巴胺能受体或去甲肾上腺素能受体的作用，或抗胆碱能作用、抗组胺作用，应特别注意评价所研究产品类药物特有的潜在不良反应。（1）反跳/撤药症状/依赖性停止药物治疗，可能会发生反跳和/或撤药症状。设计试验时应该考虑到这些问题，能够对这些现象进行研究。在一些短期临床试验和长期临床试验中，应突然中断治疗，并对患者进行适当时段的随访，在适当时间记录发生反跳和/或撤药症状的情况。要探讨新的化合物是否会产生依赖性，或有发生依赖性的可能时，则必须进行动物试验。根据动物试验的结果，可能需要在人体进行进一步的研究。（2）精神病学不良反应根据药物的种类及与不同受体的相互作用，必须研究对认知、反应时间和/或驾驶的影响，以及镇静作用的程度。药品的特殊作用必须基于特殊研究结果。（3）血液学不良反应要特别注意中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血的发生率。（4）心血管不良反应应当研究心血管事件，如高血压、体位性低血压，以及药物对心脏的影响（如对QT间期的影响）。（5）性功能障碍要特别注意对性功能和性欲的影响。（6）长期安全性摘要：本文介绍了抗抑郁药物临床研究中的一些特殊问题，包括安慰剂应用、复发与再燃、增加适应症、难治性患者、老年患者和儿童患者等内容。关键词：抑郁症药物治疗临床试验特殊问题在开发治疗抑郁的药品时，可能会遇到一些特殊问题，需特别关注。1、安慰剂的使用：临床研究应该证明药物的抗抑郁活性，有效剂量或剂量范围的确切（unambiguous）证据。在抗抑郁治疗的过程中，由于安慰剂效明显而且不稳定，试验药品与参比制剂间的疗效差异没有统计学意义并不能确切提示治疗等效，所以试验药品与参比制剂间的抗抑郁疗效比较（depressioncomparisons）是难以解释的。实际上，在临床研究中，大约有1/3到2/3的试验采用阳性药物对照作为第三组，活性对照药物的作用可能并不明显优于安慰剂。在特定的试验中，由于有效率是如此不确定，因而不能确定非劣效的阈值。作为证明疗效的研究手段，非劣效试验并非唯一选择。从科学的角度出发，与活性药物比较显示优效性可能是一种可取的方法，但需要与安慰剂进行随机、双盲比较研究，以便对疗效进行适当评估。此外，为鉴别疾病表现与药物的不良反应，与安慰剂比较也是有价值的。5在伦理学上对应用安慰剂尚有争议，特别是在急性发作期和/或门诊病人中进行研究时。但是，批准未确证活性的一种药品用于治疗抑郁症有害于公众健康，在伦理学上不能接受。在研究中应注意采取措施，以尽量减小给患者带来的损害：如通过限制研究疗程（6周的治疗应该是充分的，若延长治疗周期，应采用安全防备措施）；病情恶化时允许撤出试验；在开放情况下给予标准治疗等。因而，本指南推荐采用包括安慰剂和活性对照的三臂试验。2、复发与再燃（RelapseandRecurrence）复发是本次发作症状再次出现，再燃（recurrence）是出现新的发作症状，而反跳和撤药反应见于撤药时。复发的定义为停止用药后不久症状增加，通常提示治疗疗程太短。这些症状被认为是本次发作的一部分。再燃的定义为经过一段没有症状或几乎没有症状并且不用药物治疗的时间之后，重新出现抑郁症状。再燃被视为新的发作的开始。复发要与反跳、撤药症状相鉴别，反跳和撤药症状是由药品依赖性和/或停用药品所致。反跳的定义为治疗停止后立即出现症状增多，而撤药症状则指出现和以前不同的症状。处理方法之一是不将停药后的第一个月用作次要分析。不同的抑郁症患者症状大相径庭，自然病程也存在很大差异。文献已经明确了急性期治疗持续期治疗和必要的维持期治疗间的区别。维持期治疗的目的是预防