GMP对制药厂房设计的要求a

中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第1页共28页GMP对制药厂房设计的要求1.总则制药厂房的工程设计是为药品生产能达到保障质量要求而创造合格的布局、合理的生产场所。它是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。要做到符合生产流程要求并防止交叉污染和混杂（所谓混杂是指因厂房平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品的误操作使不合格品继续加工包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤），厂房的合理布局显得特别重要，在进行新厂建设或老厂改造时，必需认真地反复推敲平面布置。2.医药工业洁净厂房洁净度等级划分药品生产微生物检查要求类别剂型含细菌量含霉菌量附注固体不含生药原料口服剂≤1000个/g或ml≤100个/g或ml不得检出大肠杆菌含动物药或脏器药不得检出沙门菌、活螨含生药原料片剂≤1000个/g500个/g丸剂≤5000个/g≤500个/g散剂≤10000个/g≤500个/g液体制剂≤100个/ml≤100个/ml外用药眼药≤100个/g或ml不得有不得检出绿脓杆菌阴道创伤用药≤1000个/g或ml≤100个/g或ml不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌。药品生产洁净室(区)空气洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数/个.m-3微生物最大允许数≤0.5μm≥5μm浮游菌/个.m-3沉降菌/个.皿－1100级350005110000级3500020001003100000级35000002000050010300000级105000006000015注：①300000级是参考美国联邦标准洁净室和洁净区内空气浮游粒子洁净等级。②空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理局《医药工业洁中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第2页共28页净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。③对于空气洁净度为100级的洁净室，室内100尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数据是可靠的。3.药品生产洁净区划分药品生产洁净区的划分原料药洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药其他原料药的生产暴露环境无菌药品：指有无菌检查项目（不存在活的生物）的药品。洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级最终灭菌药品大容量注射剂（≥50ml）的灌装加塞；①注射剂的稀配、过滤；②小容量注射剂的灌封；③直接接触药品的包装材料的最终处理注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。非灭菌药品①罐装前不需过滤的药液配置；②注射剂的灌封、分装和压塞；③直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。罐装前需除菌过滤的药液配置轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求非无菌药品：法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级①非最终灭菌口服液药品的暴露工序：●片剂、硬胶囊剂、颗粒剂中的称量、配料、制粒、干燥、混合、压片包衣；●颗粒式胶囊灌装；●内包装及相应中间开口工序；●粉针剂的清洗瓶工序、干燥灭菌室、无菌服配备和轧盖工序；②深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；③除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。①最终灭菌口服液体药品的暴露工序；②口服固体药品的暴露工序；③表皮外用药品的暴露工序。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第3页共28页生物制品洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级罐装前不经除菌过滤的制品及其配置、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；①罐装前需经除菌过滤的制品及其配置、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂除菌过滤、超滤等；②体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原－抗体分装；③粉针剂中的灭菌瓶胶塞冷却储存室、分装室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊。①原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴士消毒、轧盖及制品最终容器的清洗等；②口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；③酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；④深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。4.制药生产简介及洁净区的划分无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分用于口服剂生产的生产流程示意及环境划分粗品或浓缩液活性炭溶剂包装桶过筛结晶分离干燥清洁贮存包装混粉过筛内包装材料清理入库注：10万级洁净区域中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第4页共28页无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分用于灌装前需经除菌过滤的生物制品抗生素粗活性溶玻璃瓶瓶纯注射浓缩液品炭剂或铝瓶塞水用水过滤无菌过滤结晶粗洗过滤过滤喷雾干燥干燥分离清洗过筛混粉精洗装瓶装瓶干燥灭菌标签贴签冷却纸箱装箱入库注:局部100级环境；万级环境；10万级环境中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第5页共28页口服液生产布置方案成品成品库包装材料成品包装包装材料库中间灌洗洗品装瓶瓶库更衣人员原配药材存外衣男更料女更溶媒处理室库原料粉针剂生产、包装流程及洁净环境划分粉针剂生产：以青霉素制剂为例。1粉剂制作：为了取得纯菌种，必须在没有其他杂菌的试管中保存单一的细菌孢子。从试管中取出少许孢子后，把它涂布在斜面培养基上，再从斜面上选种，置入母瓶摇动发芽。待种子量扩大后，置入冰库备用。接种时，先将母瓶中的种子投入小罐生长，再从管道进入中罐而后过渡到大发酵罐。利用细菌的尸体溶液反复多次提炼，从溶液中分离出结晶，再进行过滤提纯、烘干。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第6页共28页①细菌的培养虽然在密封罐里进行，但选种与接种等大都暴露在细菌接种选种室内容气中，使用敞开的容器进行提取结晶、真空烘干和粉剂研磨也并非流水作业，不断接触室内①生物细菌培养西林瓶胶基空气，故需要环境净化条件。化验②提炼工作往往使用大量的有机溶剂如乙醇、丁醇、乙酸乙酯②溶液的过滤、丙酮、酒精等等。不可避免局提炼精制洗瓶清洗处理部泄漏。针剂灌封与接种时使用煤气或液化石油气火头，厂结晶房需考虑干燥灭菌干燥灭菌抽检铝盖防火与防烘干爆。磨细分装加橡皮塞轧盖外送装箱包装贴签封蜡视检成品化验注局部100级净化区域；万级净化区域；10万级净化区域。粉针剂制作车间，发酵部分因设备尺寸大并且成组布置，需要安排在较大的空间内，适合用局部净化气流装置等加强其炉口操作环境的净化。其余各工序对平面尺寸和净空都没有特殊要求。一般需在洁净工作台配合下进行全室空气净化。房间之间流水关系不强，布置较为灵活。2．粉剂分装：粉针剂装在西林瓶内再封胶塞和轧盖。瓶与塞都要事先清洗与干燥灭菌。从清洗分装直到轧盖前，仍容易混入尘埃和微生物。一旦混入，则粉剂制作阶段的净化工作将前功尽弃。因而瓶与塞的清洗用水/清洗与干燥的环境/分装设备及其操作环境都需要高洁净度。为了确保药品质量，后工序的抽检/轧盖也需要较高的净化条件。粉剂分装车间的工艺流水性极强，用分装线顺序串通各有关房间。容器与药品从传递窗进入。分装间尺寸取决于分装线的设备数量与组合，但单台设备尺寸不大。厂房净高一般在2.5－3.0之间。因此制药工业厂房往往布置成多层的形式。粉针布置示意无菌药粉包材100加瓶子灭菌隧道分装轧盖成品塞10万洗瓶1万分装10万中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第7页共28页无菌分装注射剂生产流程及环境区域划分冻干用分装用空安瓶胶塞原料原料割园酸或碱处理擦洗消毒擦洗消毒洗瓶饮用水洗饮用水配料纯水洗纯水灭菌干燥检查注射用水洗注射用水无菌过滤冷却硅化灭菌干燥灌装分装铝盖冻干加塞轧盖灭菌热源试验灭菌检漏无菌试验轧盖灯检封蜡白蜡入库装箱装盒贴签纸箱纸盒标签胶塞冷却贮藏室、分装室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊均为万级净化区域。注:局部100级净化区域；万级净化区域；10万级净化区域。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第8页共28页可灭菌大容量注射剂的生产流程及净化区域划分饮用水胶塞隔离膜输液瓶原辅料离子交换酸碱处理乙醇浸泡瓶外清洗称量浓配纯水粗洗清洗清洗剂处理过滤煮沸粗洗稀配过滤清洗清洗清洗粗滤蒸馏精滤精洗灌装注射用水放膜精洗精洗上塞过滤翻塞入库包装贴签灯检灭菌轧口加盖纸箱标签铝盖注局部100级净化区域；万级净化区域；10万级净化区域。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第9页共28页水针剂布置示意药液包材洗瓶100安瓶万级灭菌灯检成品干燥灭菌灌封检漏印包100万级可灭菌小容量注射剂工艺流程示意及净化区域划分粉剂加注射用水配制注射液,将注射液进行配药过滤后即可进行灌封.安瓶在清洗前要先进行割园.从安瓶清洗干燥灭菌到灌封都需要环境净化.水针剂在灌封之后还有无菌检漏工序,故在灭菌方面较之粉针剂条件有利一些,但是水针剂对非生物粒子的控制更为严格。平面布置的情况与粉针剂分装车间类似。可灭菌小容量注射剂工艺流程示意及净化区域划分饮用水安瓶原料离子交换切割配制纯水过滤粗洗粗滤蒸馏精洗精滤过滤干燥灭菌灌装注射用水冷却封口灭菌检漏入库包装印字灯检纸盒纸箱注局部100级净化区域；万级净化区域；10万级净化区域。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第10页共28页胶囊剂生产流程及环境区域划分制剂原辅料化验配料黏合剂/湿润剂混合制软材空胶囊内包装玻璃瓶制粒干燥整粒消毒干燥洗瓶检囊装囊装瓶冷却打光外包装FVC片铝塑包装检片包装成品注:10万级净化区域局部100级净化区域片剂的生产原料药的粉碎、制粒与干燥工段会产生大量粉尘（根据生产情况不同可能达到空气浓度5mg/m3左右），一方面需要加强排风，一方面还要净化。压片工作既不能吸收水分又不能混进灰尘。片剂生产还要注意的一条就是要对生产区的粉尘进行有效的控制,防止粉尘通过空气系统发生混药或交叉感染。粉尘控制的目的：－对原辅料、中间品和成品的防交叉污染。－对生产人员的防护。－防止粉尘从生产区逸出污染环境。粉尘控制措施：－在产尘点上和产尘区设隔离罩和除尘设备。－控制室内压力，产生粉尘的房间应保持相对负压。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第11页共28页－多品种换批生产的片剂车间，产生粉尘的房间不宜采用循环风。片剂生产流程及环境区域划分制剂原料粉碎粗筛精筛崩解剂配料湿润剂制粒湿法干法直接法其他崩解剂干燥包装容器玻璃瓶湿润剂整粒粗洗包衣液精洗配制总混干燥包衣压片冲模内包装消毒冷却分装冷却干燥消毒材料入库包装包装材料注局部100级净化区域；万级净化区域；10万级净化区域。中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第12页共28页中药材前处理流程示意及净化区域划分◆包装整齐有合格证中药材◆注明：品名、产地◆验收：鉴别真伪、区分优劣净选◆清除杂质和去除非药用部分◆用饮用水浸泡，浸过一种药材的水不能再浸泡另一种药材水制◆及时淋干或甩干切割◆包括切、镑、刨、劈等过程，切过后及时干燥◆包括炒、炙、蒸、炖、禅、烫、煅、制霜、制炭、水飞、复制、炮制发酵、发芽、提净等干燥◆依药材的性质制定不同的干燥方法。◆定时倒盘和翻料，防止糊化。配料灭菌◆包括干热、湿热、化学、物理等灭菌方法。冷却灭菌容器灭菌容器细药粉粉碎过筛群药粉混合中间站◆温度18-28℃/湿度50-60%注:10万级净化区域大蜜丸生产流程示意及净化区域划分蜂蜜药粉包装材料滤去杂质◆过滤过筛注:10万级净化区域炼蜜合药石蜡熔蜡制壳制丸挂盖印焊壳蜡塑壳装丸衣外包装灭菌蜡纸筒贴标签干燥成品中国天辰化学工程公司GMP设计规定－制药厂房设计要求－第13页共28页水密丸、水丸生产流程示意及净化区域划分蜂蜜药粉饮用水包装材料滤去杂质◆过滤制丸纯水黏合剂炼蜜选丸包衣材料干燥外包装选丸装丸塑料壳包衣成品干燥玻璃瓶洗瓶干燥冷却注:10万级净化区域中药冲剂生产流程示意及净化区域划分粘