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HST.1511Harvard-MIT卫生科学与技术部HST.151:药理学原理授课教师:Dr.CarlRosow,Dr.DavidStandaert和Prof.GaryStrichartzHST-151手术室里的临床药理学在本课程的前几节课里，我们介绍了药物动力学原理，而且对拟胆碱类药物进行了概括的介绍。这两个章节的内容都与麻醉学的日常医学实践有直接关系。我们欢迎你们以学生的身份参加手术工作，每次10-15人，因此需要你们能够相互协作，以保持最大程度的安静状态。我以及我的同事在MassachusettsGeneralHospital的麻醉与急救病房（DepartmentofAnesthesiaandCriticalCareatMassachusettsGeneralHospital）会尽最大努力帮助你们学习药物手册上的每个学习要点，总的计划如下：9每组要提前10分钟集合，我们会带领你们到手术衣帽间进行服装、口罩、帽子以及鞋的清洁消毒。我们会分发给你们衣帽柜（每2-3个人一个衣帽柜），但是我们建议你们不要将钱夹等其他贵重物品遗留在衣帽间。你们每个人都会有一个临时的身份识别卡。9我们会将你们每3-4个人分成一组，每组会分派一名管理人员。有些管理人员会强调肌肉松弛药或拟胆碱类药物，有些管理人员则会将重点放在药物动力学方面，请将这个药物手册带上。9在3个小时的上课期间，我们会安排参观2个或3个不同的手术室，观察不同的麻醉方法。你们会有足够的时间完成学习任务，不必惊慌。记住我们是在正常的手术环境中进行观察学习，这个氛围是忙碌而紧张的。教学场所以及病案根据手术室的安排而不同。为了便于安排以及减少学习的中断，你们要与指定管理人员密切跟随。最后，记住你们面对的是真正的患者，伴有真正的病患；有些患者不希望被观察，出于隐私权的考虑，我们要尊重他们的志愿。HST.1512临床实证：典型的用于气管插管的全身麻醉全身麻醉的目的有三：患者熟睡，对疼痛的刺激无反应，手术部位达到外科手术需要。许多全身麻醉都会引起呼吸抑制，同时还会给与肌肉松弛药，因此要通过气管插管进行人工呼吸。每个患者的麻醉都要做到个体化以适应手术需要，因此每位麻醉师对所用的药物以及剂量足够了解。不过，我们仍然考虑下面例子中描述的情况：患者静脉输液，在麻醉开始前进行标准化检测（心电图、血压、脉搏）。可能会给与麻醉前用药，如镇静催眠药像midazolam，短效的阿片类药物像芬太尼（fentanyl）。患者会通过氧气面罩吸入氧气，用硫喷托（thiopental）或者propofol进行睡眠诱导。给与去极化型肌松药如琥珀胆碱(succinylcholine)或非去极化型肌松药如潘库铵（pancuronium）、阿曲库铵（cis-atracurium）以便顺利插管。肺采用机械通气，并加入麻醉药物以维持麻醉。最常用的药物是阿片类如芬太尼（fentanyl）、吗啡（morphine）等，吸入性麻醉药如一氧化氮（nitrousoxide）、异氟烷（isoflurane）等，以及肌松药。麻醉药物降阶梯式用药并在手术结束时停用。如果存在肌松药的后遗效应，可联合应用抗胆碱药物如新斯的明（neostigmine）和M受体阻断药如阿托品（atropine）或glycopyrrolate。患者麻醉苏醒后、呼吸心率恢复稳定、肌张力赠强时可以去掉气管插管。静脉麻醉药丙泊酚（Propofol）的药代学和药效学丙泊酚是快速静脉催眠药，广泛应用于诱导麻醉。其药理学特点总结为在Golan一文,第220-221页。和硫喷托相似，丙泊酚脂溶性很强，实际上，该药是以脂化的乳状制剂用药。该药有着稳定的分布容积，大约400-700升（这怎么可能呢?）,该药的总清除率很高。达2000ml/分。药物浓度的降低符合多室模型，这在课程中曾经提到。下面的内容可以巩固上课所学的要点：1.一次用药1-2mg/kg，丙泊酚的效应在极短的时间后显现。2.起效的时间取决于给与的剂量，在临床情况下，为了快速起效常常应用较大剂量。应用于此的价格远远大于维持血药浓度的代价。由于丙泊酚是血管扩张剂和心肌抑制药，大剂量使用常常会导致血压降低。这种情况在已有心血管疾病、血容量降低、以及同时使用其它抑制型麻醉药的患者中表现明显。3.药物作用的消失取决于在中枢外的再分布，开始的分布半衰期仅有2-8分钟，由于开始使用的剂量效应仅持续5-10分钟，需要给与丙泊酚维持或者其他麻醉药物以维持麻醉。HST.15134.丙泊酚的药代学和药效学有很大个体差异，最小剂量可用2.5mg/kg，但起始催眠剂量成人最大可至50-350mg。这依赖于患者的个体因素，如年龄、肥胖、其他药物应用情况、心输出量、酒精的滥用等。备忘录对于诱导麻醉的作用可观察一至两个患者，在正常生理情况下，需要用下列工具：9药代学的计算——由于我们无法真正测定实时的浓度，我们应该运用上课时学到的模式程序；当然，我们假设的丙泊酚的药代学是平均水平的患者。9药效学的计算——我们确定的催眠效应是通过脑电图检测的。是用强的单频或者双频分析来分析0-100个称作双频指数的（BispectralIndex(BIS)）无因次数。一般而言，数值越高，表明患者越清醒，BIS60很大可能表明患者处于睡眠状态。尽管检测数据滞后于5-10秒，但对药物催眠效应的连续监测是很好的。我会与有兴趣的同学在理论上进行讨论。对以下问题应该特别注意：1.给与什么麻醉前用药？是否有显而易见的效应？2.麻醉师选择什么样的丙泊酚剂量？理由是什么？3.药物效应持续多长时间？（记住，药物通过静脉进入患者体内需要几秒的时间）4.BIS会降低吗？重新上升需要多长时间？5.我们会试图应用计算机程序模拟这个剂量下的“效应”（记住，可以估计效应-作用部位浓度之间的关系），预测的作用持续时间与你临床观察的匹配吗？如果不匹配，该如何解释？6.丙泊酚的其他效应有哪些？血压、呼吸有何变化？药物注射时患者会疼痛吗？这些效应会有真正的问题吗（可以咨询麻醉师）？如果有问题，该如何预防？吸入性麻醉药异氟烷（Isoflurane）吸入性麻醉药的药理作用在Golan一文（pp205-224）有总结，特别注意pp.207-215中药动学部分。挥发性麻醉药像静脉麻醉药一样，遵循多室模型，例如，分布取决于在组织的溶解性和血流量；与静脉麻醉药不一样，肺既是吸收场所也是排泄器官。异氟烷几乎完全以原HST.1514形呼出，极少经过代谢消除。异氟烷通过特殊的校准喷雾器连续吸入给药，喷雾的气体常常为氧气和一氧化氮，可以通过麻醉机控制流量。备忘录观察一个或多个患者应用异氟烷的麻醉维持效应。如果麻醉师选用地氟烷（desflurane）或七氟烷（sevoflurane），练习依然有效。除了肉眼观测以外，还可以检测异氟烷在呼吸中的浓度。这种检测一般可以同时显示吸入和呼出（呼气末）的浓度。呼气末的浓度反映了肺泡的浓度，同时也反映了血气平衡浓度与灌流量高的组织之间的浓度；检测呼气浓度也可以成为“脑组织分压”的判定指标，这对患者更为有意义。你应该特别注意一下几点：1.从检测仪表读数判断，麻醉师在什么时候开始加入异氟烷（1%）？如何终止吸入？判定标准一样吗？如果不一样，请说出理由。2.异氟烷在多长时间吸入浓度与呼出达到平衡？从异氟烷的药动学可以得出什么？（提示，不仅仅通过肺灌输用药）3.如果药物浓度需要上下调整，需要多长时间达到新的稳态坪值？麻醉师是通过改变什么来影响速度的？肌松药（神经肌肉阻滞药）的药效学你们已经了解了胆碱药物的基本药理作用，包括两类肌肉松弛药。Golan一文(p.102)对此有简要说明，Katzung一文(pp.446-457,onreserve)对此有很好的阐述。备忘录观察应用琥珀胆碱或非去极化型肌松药对气管插管和维持麻痹的效应。长效肌松药如潘库铵或者curare应用较少，许多临床医师更倾向于使用短效的药物如阿曲库铵、维库铵（vecuronium）、mivacurium等。除了肉眼检测以外，还要注意外周神经刺激，这种刺激可呈现单一刺激或强直刺激，以及一系列2Hz的4个连续刺激，称之为四联刺激（“train-of-four”）。这种刺激常常应用于腕部尺神经的表面电极。在刺激发生时，内收拇指肌能够触诊感到。总之，我们希望降低肌束的振颤，强直刺激或者四联刺激可以评估肌束的HST.1515振颤的减退。为了研究的目的，我们有时会用力学换能器，通过计算机或者带状记录纸更准确地测量拇指的收缩力。你应该特别注意一下几点：1.给与琥珀胆碱会出现什么反应？是否会发生肌束振颤？心律会因神经节兴奋而增加吗？对四联刺激会出现什么反应？会增加会降低吗？痉挛多长时间会再次出现？可以使用新斯的明逆转吗？2.应该选用那种非去极化型肌松药？选择的理由是什么？给药后是否会出现心血管效应？你能利用四联刺激估计作用强度吗？同时给与刺激会出现什么情况？描述刺激后强直，为什么会发生？3.是否需要给与松弛药对抗？如何确定？为什么要给与抗胆碱药或M受体阻断药？在此假设你完成了这部分练习的目标，想想药理学和生理学的其他方面。特别是自主神经药理在麻醉患者的作用，如迷走反应、β受体阻断效应、α受体激动效应等。