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人用药品国际注人用药品国际注人用药品国际注人用药品国际注册的药学研究技册的药学研究技册的药学研究技册的药学研究技术要求术要求术要求术要求浙江省药品检验所浙江省药品检验所浙江省药品检验所浙江省药品检验所陈陈陈陈镇镇镇镇生生生生Q1A（（（（R2））））新原料药和制剂的稳定性指新原料药和制剂的稳定性指新原料药和制剂的稳定性指新原料药和制剂的稳定性指导原则导原则导原则导原则目的提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的储藏条件，再试验日期（原料）或货架寿命期（制剂）。原料药原料药原料药原料药（（（（1））））强力破坏试验强力破坏试验强力破坏试验强力破坏试验（（（（StressTesting））））强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验确定分子的内在的稳定性确定分子的内在的稳定性确定分子的内在的稳定性确定分子的内在的稳定性证实所用的分析方法表达稳定性的能力证实所用的分析方法表达稳定性的能力证实所用的分析方法表达稳定性的能力证实所用的分析方法表达稳定性的能力强力破坏试验的内容温度（高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃等）湿度（如RH75%或更大）氧化光解对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度（（（（2））））正式稳定性试验正式稳定性试验正式稳定性试验正式稳定性试验★★★★批的选择批的选择批的选择批的选择批次批次批次批次合成路线和生产工艺合成路线和生产工艺合成路线和生产工艺合成路线和生产工艺质量质量质量质量★★★★包装容器包装容器包装容器包装容器（（（（4））））规范规范规范规范（（（（质量要求质量要求质量要求质量要求））））o项目项目项目项目o分析方法分析方法分析方法分析方法o认可标准认可标准认可标准认可标准（（（（限度限度限度限度））））（（（（5））））试验频率试验频率试验频率试验频率长期试验长期试验长期试验长期试验第一年每第一年每第一年每第一年每3个月一次个月一次个月一次个月一次，，，，第二年每第二年每第二年每第二年每6个月一次个月一次个月一次个月一次，，，，以后每年一次以后每年一次以后每年一次以后每年一次。。。。加速试验加速试验加速试验加速试验0、、、、3、、、、6月月月月（（（（6））））试验放置条件试验放置条件试验放置条件试验放置条件A、、、、一般的试验放置条件一般的试验放置条件一般的试验放置条件一般的试验放置条件•研究放置条件申报时数据包括的最短时间••长期试验25℃±2℃/60%RH±5%RH12个月或30℃±2℃/65%RH±5%RH•中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH6个月•加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月B、、、、预期冷藏的原料药预期冷藏的原料药预期冷藏的原料药预期冷藏的原料药•研究放置条件申报时数据包括的最短时间•长期试验5℃±2℃12个月•加速试验25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月CCCC、、、、预期冷冻的原料药预期冷冻的原料药预期冷冻的原料药预期冷冻的原料药•研究放置条件申报时数据包括的最短时间•长期试验-20℃±5℃12个月制剂制剂制剂制剂（（（（1））））总则总则总则总则正式稳定性试验设计应考虑正式稳定性试验设计应考虑正式稳定性试验设计应考虑正式稳定性试验设计应考虑：：：：原料药的性质和原料药的稳定性研究结原料药的性质和原料药的稳定性研究结原料药的性质和原料药的稳定性研究结原料药的性质和原料药的稳定性研究结果果果果临床研究的结果临床研究的结果临床研究的结果临床研究的结果储存和工艺中可能发生的变化储存和工艺中可能发生的变化储存和工艺中可能发生的变化储存和工艺中可能发生的变化用于正式稳定性试验项目的选择用于正式稳定性试验项目的选择用于正式稳定性试验项目的选择用于正式稳定性试验项目的选择（（（（2））））光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验一批样品一批样品一批样品一批样品（（（（3））））批的选择批的选择批的选择批的选择与上市相同处方与上市相同处方与上市相同处方与上市相同处方、、、、工艺工艺工艺工艺、、、、质量质量质量质量、、、、认可标准和认可标准和认可标准和认可标准和包装的三批样品包装的三批样品包装的三批样品包装的三批样品（（（（4））））包装容器包装容器包装容器包装容器上市包装上市包装上市包装上市包装（（（（包括次包装和容器上的标签包括次包装和容器上的标签包括次包装和容器上的标签包括次包装和容器上的标签））））（（（（5））））规范规范规范规范试验项目试验项目试验项目试验项目分析方法分析方法分析方法分析方法认可标准认可标准认可标准认可标准（（（（限度限度限度限度））））放放放放行标准行标准行标准行标准货架寿命期标准货架寿命期标准货架寿命期标准货架寿命期标准稳定性评价稳定性评价稳定性评价稳定性评价储存期观察结果储存期观察结果储存期观察结果储存期观察结果（（（（6））））试验频率试验频率试验频率试验频率长期试验长期试验长期试验长期试验第一年每第一年每第一年每第一年每3个月个月个月个月1次次次次，，，，第二年每半年第二年每半年第二年每半年第二年每半年1次次次次，，，，以后每年以后每年以后每年以后每年1次次次次加速试验加速试验加速试验加速试验至少三次至少三次至少三次至少三次0、、、、3、、、、6月月月月可采用括号法或矩阵法可采用括号法或矩阵法可采用括号法或矩阵法可采用括号法或矩阵法（（（（7777））））试验放置试验放置试验放置试验放置考察热稳定性考察热稳定性考察热稳定性考察热稳定性、、、、对湿度敏感对湿度敏感对湿度敏感对湿度敏感性性性性、、、、溶剂损失溶剂损失溶剂损失溶剂损失时间时间时间时间（（（（长期与加速长期与加速长期与加速长期与加速））））条件条件条件条件（（（（见下页表格见下页表格见下页表格见下页表格））））一般的试验放置条件•研究放置条件申报时数据包括的最短时间••长期试验25℃±2℃/60%RH±5%RH12个月或30℃±2℃/65%RH±5%RH•中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH6个月•加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月““““明显变化明显变化明显变化明显变化””””某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低5％％％％或效价不或效价不或效价不或效价不合格合格合格合格任何降解物超过了它的规定限度任何降解物超过了它的规定限度任何降解物超过了它的规定限度任何降解物超过了它的规定限度超出超出超出超出pH值限度值限度值限度值限度12粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定外观或物理性质外观或物理性质外观或物理性质外观或物理性质，，，，如如如如：：：：色泽色泽色泽色泽、、、、相分离相分离相分离相分离、、、、重悬重悬重悬重悬浮性浮性浮性浮性、、、、每掀动一次的释放剂量每掀动一次的释放剂量每掀动一次的释放剂量每掀动一次的释放剂量、、、、粘结和硬度粘结和硬度粘结和硬度粘结和硬度等不符合规定等不符合规定等不符合规定等不符合规定。。。。中间条件中间条件中间条件中间条件：：：：30℃±℃±℃±℃±2℃℃℃℃/65%RH±±±±5%包装在半渗透容器中的制剂的放置条件•研究放置条件申报时数据包括的最短时间•长期25℃±2℃40%RH±5%RH12个月•或30℃±2℃35%RH±5%RH•中间30℃±2℃65%RH±5%RH6个月••加速40℃±2℃不超过25%RH6个月•需冷藏的新药制剂的放置条件•研究放置条件申报时数据包括的最短时间•长期5℃±3℃12个月•加速25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月需冷冻的新药制剂的放置条件•研究放置条件申报时数据包括的最短时间•长期-20℃±5℃12个月Q1BQ1BQ1BQ1B新原料药和新制剂新原料药和新制剂新原料药和新制剂新原料药和新制剂的光稳定性试验的光稳定性试验的光稳定性试验的光稳定性试验通则通则通则通则经过适当的光稳定性考察经过适当的光稳定性考察经过适当的光稳定性考察经过适当的光稳定性考察，，，，证明其光稳定性证明其光稳定性证明其光稳定性证明其光稳定性 光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验对原料药试验对原料药试验对原料药试验对原料药试验对除去内包装的试验对除去内包装的试验对除去内包装的试验对除去内包装的试验（（（（如需要如需要如需要如需要））））对除去外包装的试验对除去外包装的试验对除去外包装的试验对除去外包装的试验（（（（如需要如需要如需要如需要））））对除去上市包装的试验对除去上市包装的试验对除去上市包装的试验对除去上市包装的试验（（（（如需要如需要如需要如需要））））光源光源光源光源光源光源光源光源1任何可产生相似于任何可产生相似于任何可产生相似于任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光发射标准的光发射标准的光发射标准的光源源源源（（（（日光灯日光灯日光灯日光灯、、、、氙灯氙灯氙灯氙灯…））））光源光源光源光源2同时暴露在日光灯和近紫外灯下同时暴露在日光灯和近紫外灯下同时暴露在日光灯和近紫外灯下同时暴露在日光灯和近紫外灯下（（（（光谱范围光谱范围光谱范围光谱范围320～～～～400nm，，，，最大发射能量最大发射能量最大发射能量最大发射能量350～～～～370nm））））方法方法方法方法在确认试验中在确认试验中在确认试验中在确认试验中照光照光照光照光不低于不低于不低于不低于1.2××××106Lux·hr近紫外能量不低于近紫外能量不低于近紫外能量不低于近紫外能量不低于200w·hr/m2 化学光化强度系统平行实验化学光化强度系统平行实验化学光化强度系统平行实验化学光化强度系统平行实验测定光化强度示意图测定光化强度示意图测定光化强度示意图测定光化强度示意图 测定仪测定仪测定仪测定仪／／／／照度仪监测照度仪监测照度仪监测照度仪监测 遮光对照样品遮光对照样品遮光对照样品遮光对照样品原料药原料药原料药原料药 光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验光稳定性试验强制降解试验强制降解试验强制降解试验强制降解试验使用各种暴露条件使用各种暴露条件使用各种暴露条件使用各种暴露条件，，，，为为为为“确认试验确认试验确认试验确认试验”的试验的试验的试验的试验方法提供信息方法提供信息方法提供信息方法提供信息。。。。 目的目的目的目的：：：：对药物总光敏性进行研究对药物总光敏性进行研究对药物总光敏性进行研究对药物总光敏性进行研究 对象对象对象对象：：：：1.药物药物药物药物／／／／它的简单溶液它的简单溶液它的简单溶液它的简单溶液（（（（混悬液混悬液混悬液混悬液））））2.确证分析方法确证分析方法确证分析方法确证分析方法 批次批次批次批次：：：：明显光稳定或光不稳定明显光稳定或光不稳定明显光稳定或光不稳定明显光稳定或光不稳定1批批批批、、、、不明确加不明确加不明确加不明确加2批批批批。。。。确认试验确认试验确认试验确认试验提供生产和制剂处方中所必要的预防措施提供生产和制剂处方中所必要的预防措施提供生产和制剂处方中所必要的预防措施提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（（（（是否是否是否是否需要避光需要避光需要避光需要避光）））） 样品的放置样品的放置样品的放置样品的放置样品的物理性质样品的物理性质样品的物理性质样品的物理性质（（（（升华升华升华升华、、、、蒸发蒸发蒸发蒸发、、、、熔融熔融熔融熔融））））小心存放小心存放小心存放小心存放，，，，必要时冷必要时冷必要时冷必要时冷藏和藏和藏和藏和（（（（或或或或））））密闭密闭密闭密闭与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应样品分析样品分析样品分析样品分析考察内容考察内容考察内容考察内容物理性质物理性质物理性