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1国际协调会议国际协调会议国际协调会议国际协调会议（（（（ICHICHICHICH））））活性药物成分活性药物成分活性药物成分活性药物成分GMPGMPGMPGMP指南指南指南指南2一一一一、、、、国际协调会简介国际协调会简介国际协调会简介国际协调会简介31.11.11.11.1ICH—国际协调会国际协调会国际协调会国际协调会InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse.人用药品注册技术要求国际协调会41.21.21.21.2背景背景背景背景•各国药品注册的技术要求不同•世界贸易的障碍•国际市场药品销售前的多次重复试验、重复申报•欧共体内药品注册技术要求的协调工作•美、日两国的参与•ICH指导委员会成立51.31.31.31.3组织概况组织概况组织概况组织概况•欧洲联盟、日本、美国的药品管理部门和生产部门组成•六个参加单位•三个观察员单位•国际制药工业协会联合会的参与61.41.41.41.4工作职责工作职责工作职责工作职责•创造注册部门与制药部门的对话场所——及时推出新药•监测和更新已协调一致的文件——ICH成员国相互接受研发数据•新课题的协调——避免技术文件分歧•推进新技术、新方法——节约受试病人、动物等资源•已协调一致文件的交流应用——共同贯彻71.51.51.51.5ICH工作的特征与目标工作的特征与目标工作的特征与目标工作的特征与目标（1）病人第一（2）对话和协作（3）透明度（4）高科技81.61.61.61.6ICH的作用及其影响的作用及其影响的作用及其影响的作用及其影响•打破了国界限制•从病人利益出发，以高科技为依托•集各方意见，制定统一的技术要求•促进药品研发、生产、管理•提高新药上市质量9二二二二、、、、活性药物成分活性药物成分活性药物成分活性药物成分GMP指南指南指南指南（（（（Q7A））））10目目目目录录录录1111、、、、概述概述概述概述2222、、、、质量管理质量管理质量管理质量管理3333、、、、人员人员人员人员4444、、、、厂房和设施厂房和设施厂房和设施厂房和设施5555、、、、生产设备生产设备生产设备生产设备6666、、、、文件和记录文件和记录文件和记录文件和记录7777、、、、物料管理物料管理物料管理物料管理8888、、、、生产和制程控制生产和制程控制生产和制程控制生产和制程控制9999、、、、活性药物成分和中间体的包装及识别活性药物成分和中间体的包装及识别活性药物成分和中间体的包装及识别活性药物成分和中间体的包装及识别10101010、、、、储存和分发储存和分发储存和分发储存和分发1111111111、、、、实验室控制实验室控制实验室控制实验室控制12121212、、、、验证验证验证验证13131313、、、、变更控制变更控制变更控制变更控制14141414、、、、物料的拒收和重新使用物料的拒收和重新使用物料的拒收和重新使用物料的拒收和重新使用15151515、、、、投诉和回收投诉和回收投诉和回收投诉和回收16161616、、、、合同制造商合同制造商合同制造商合同制造商（（（（包括实验室包括实验室包括实验室包括实验室））））17171717、、、、代理商代理商代理商代理商////中间商中间商中间商中间商////贸易商贸易商贸易商贸易商////分销商重包装和重新贴标签分销商重包装和重新贴标签分销商重包装和重新贴标签分销商重包装和重新贴标签18181818、、、、细胞培养细胞培养细胞培养细胞培养////发酵制造的活性药物成分的指南发酵制造的活性药物成分的指南发酵制造的活性药物成分的指南发酵制造的活性药物成分的指南19191919、、、、活性药物成分的临床试验活性药物成分的临床试验活性药物成分的临床试验活性药物成分的临床试验20202020、、、、术语术语术语术语121.11.11.11.1目的目的目的目的•提供实施GMP的指南•保证API符合标准和纯度•“制造”的含义广泛•建议的可采用性和应采用原则•CGMP和GMP的相等性•指南不包括个人安全和环境保护131.21.21.21.2管理法规的适用性管理法规的适用性管理法规的适用性管理法规的适用性•在国际社会中有关活性药物成分的法定分类不同•一种物质在一个地区或国家被归类为API，则其生产应遵照本指南141.31.31.31.3范围范围范围范围•适用于人用药物中API的制造•不包括灭菌和无菌API的制造•但应符合当地政府制定的GMP指南•函盖了化学合成、萃取、细胞培养/发酵、取自自然资源等方法制得的API•细胞培养/发酵生产的API指南另有说明•不包括疫苗、细胞、血液、血浆，血液和血浆衍生物和基因治疗用的API•不包括药用气体，半成品包装及放射药物15•API的起始物料：定义：来源：规定的性质和结构•生产的基本原理及其程序•生产关键步骤的验证以及评估对其质量的影响•物理加工过程中制粒、包衣、颗粒度控制16本指南在本指南在本指南在本指南在API制造中的应用制造中的应用制造中的应用制造中的应用制造类型制造类型制造类型制造类型本指南应用于该类型制造中的步本指南应用于该类型制造中的步本指南应用于该类型制造中的步本指南应用于该类型制造中的步（（（（((((见灰色区域见灰色区域见灰色区域见灰色区域））））化学制造活性药物成分的初始原料制造将活性药物成分的初始原料加入到生产过程中中间体的生产单离和提纯物理过程和包装来自动物资源的活性药物成分器官、流体或组织的收集切碎、混合和/或最初过程将活性药物成分的原始原料加入到生产过程中单离和提纯物理处理和包装从植物资源中萃取活性药物成分植物的收集切碎和初始的萃取将活性药物成分的原始原料加入到生产过程中单离和提纯物理处理和包装草药萃出物作为活性药物成分植物的收集切碎和初始的萃取进一步萃取物理处理和包装由草药粉组成的活性药物成分植物的收集和/或种植及收割切碎/粉碎物理处理和包装生物工艺：发酵/细胞培养主要细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵单离和提纯物理处理和包装生产活性药物成分的传统发酵细胞库的建立细胞库的维护将细胞引入到发酵程序中单离和提纯物理处理和包装172222、、、、质量管理质量管理质量管理质量管理2.12.12.12.1原则原则原则原则-质量应该是所有参与制造的人员的责任-以文件规定有效的质量管理体系并实施-质量管理体系应该包括：组织机构、程序、过程和资源所有质量活动应规定及文件化-质量机构应该独立于生产部门，负有质量保证（QA）和质量控制（QC）的责任-应规定有权对中间体和API决定放行的人员-所有与质量有关的活动应在实施时及时记录-偏差应该记录、说明，关键的偏差应调查并有书面记录及结论-在质量部门作出充分评估之前，物料不能放行或使用-应该有明确的程序规定，重要事项能及时地向管理层报告182.22.22.22.2质量部门的职责质量部门的职责质量部门的职责质量部门的职责•应该涉及、参与所有与质量相关的活动•应该审查和批准所有与质量有关的文件•独立的质量部门的主要职责不应该委托他人•有关职责应该以书面文件形式规定192.32.32.32.3生产活动的责任生产活动的责任生产活动的责任生产活动的责任•书面的文件•生产活动的实施•批记录审查•偏差调查•设备的清洁、维护、校正•验证202.42.42.42.4内部自查内部自查内部自查内部自查•自查规定和计划•缺陷的整改计划•管理层的参与•按计划整改及效果212.52.52.52.5产品质量审核产品质量审核产品质量审核产品质量审核•通过定期的产品质量审核确认验证过的工艺的连贯性•年度产品质量审核•结果的评估•必要的改进或再验证223333人员人员人员人员3.13.13.13.1人员资质人员资质人员资质人员资质•足够的受过教育的、培训的有经验的人员•各级人员职责的书面规定•定期的培训•培训记录和评估233.23.23.23.2人员卫生人员卫生人员卫生人员卫生•人员的健康和良好卫生习惯•合适的工作服及人员保护•应该避免直接接触中间体及API•生活区与生产区的隔离•传染病或开放性创伤人员的控制243.33.33.33.3顾问顾问顾问顾问•顾问人员的资质和经验•顾问人员信息资料及服务内容记录254444厂房和设施厂房和设施厂房和设施厂房和设施4.14.14.14.1设计和施工设计和施工设计和施工设计和施工•足够的场地，减少污染和微生物•人流、物流的设计应能防止交叉污染•个人卫生设施•原则上实验室与生产区相分离•制程控制实验室与生产区应该互不影响264.24.24.24.2公用设施公用设施公用设施公用设施•所有对产品质量有影响的公用设施应该经过确认•合适的监测及超差的处理措施•完备的图纸•合适的空调系统•生产区循环风的监测，以降低污染和交叉污染•永久性安装的管道的鉴定•排水管应有足够的尺寸，防止回吸274.34.34.34.3水水水水•制造API的用水应该确认是合适的•工艺用水至少应该符合WHO的饮用水标准•如饮用水不足以保证API的质量，则应采取其它措施控制微生物总量、有害有机物和内毒素•工艺用水系统应该验证•由非无菌API加工成无菌药物时，用于最后分离和纯化时应该控制微生物总量、有害有机物和内毒素284.44.44.44.4污染污染污染污染•高致敏类药品的生产应有专用生产区•使用有传染性或高活性或毒性物质应有专用生产区除非灭活过程经验证和有规定的处理程序•应有合适的监测手段以防止来自于人员、原材料的交叉污染或从专用生产区进入其它区域•高毒性及非药用原料的生产活动应与API生产的建筑物、设备分开，其处理和储存也应分开294.54.54.54.5卫生卫生卫生卫生•应有书面文件描述如何清洁厂房设备•应有书面文件规定灭虫、灭害等措施305555生产设备生产设备生产设备生产设备5.15.15.15.1设计和施工设计和施工设计和施工设计和施工•接触物料的表面应不会改变物料质量以及超过官方的规定•生产设备只能在经确认的操作范围内使用•主要设备及工艺管理应该明确标识•润滑剂加热或冷却剂不应与生产物料接触或超过官方的规定，如有偏差，应作调查评估，应使用食品级的润滑剂或油类•应采用封闭的设备，如使用开放式设备，应采取措施使污染降低到最低程度•完备的图纸315.25.25.25.2设备维护和清洁设备维护和清洁设备维护和清洁设备维护和清洁•应有设备预防性维护的计划和程序•应有书面文件规定设备清洁和准予使用的具体程序•连续生产的设备在生产过程中应定时清洁•应建立清洁程序并规定清洁剂以及残留物可接受的标准325.35.35.35.3校正校正校正校正•书面的设备校正程序和计划•校正所用量值标准应可追溯•关键仪器仪表校正发现偏差后的调查和评估335.45.45.45.4计算机化系统计算机化系统计算机化系统计算机化系统•与GMP相关的计算机化系统应该验证•安装确认和运行确认应确保其硬件和软件的运行•商用软件是经过确认的不需做同类测试•已有的系统如在安装时未经验证，可进行回顾性验证•有效的密码控制•有效的防止数据删除或遗失•任何修改都应有记录•计算机化系统的事故调查和评估•系统的变更控制程序•应建立数据备份系统•除计算机化系统外，可以有第二种方式可记录数据346666文件和记录文件和记录文件和记录文件和记录6.16.16.16.1文件系统和标准文件系统和标准文件系统和标准文件系统和标准•所有与中间体、活性成份制造有关的文件应按书面规定起草、审核、批准、分发•可以是书面文件或电子文件•生产、控制、销售记录应保留到有效期后一年•有复验期的活性成份，所有记录应保留到该批全部销售后三年•记录的及时性及签名和永久保留•正确的更正记录方法•文件的保留形式•物料应建立书面标准•电子签名的完备性和可靠性356.26.26.26.2设备清洗和使用记录设备清洗和使用记录设备清洗和使用记录设备清洗和使用记录•主要设备使用、清洗、消毒或灭菌