ICU抗菌药物优化治疗

ICU抗菌药物优化治疗OptimalAntimicrobialTherapyintheIntensiveCareUnit抗菌药物优化治疗早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症感染患者死亡率及发病率。早期治疗意义重大；本文讨论ICU常用抗菌药物药动学及药效学使用原则。（β内酰胺，喹诺酮类、氨基糖甙类、万古霉素）。抗菌药物优化治疗1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择，减少耐药、保护未来抗生素使用；2.联合用药优化策略；3.合理药物剂量及给药时间，优化药效；药物作用药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响；药效学（PD）：指药物对人体产生效果包括治疗为目的（抑菌及杀菌），治疗无目的药物诱导的毒性反应。MICMIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最低药物浓度即最小抑菌浓度。药效学参数，用来描述抗菌药物以及人体生理活动之间的关系。1.不反应病人生理状况；2.静态的，给药期间不能动态反应药物浓度观察。MICMIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段时间内，细菌杀灭、再生长可以发生变化，而净增长为0。不能够体现抗生素后效应。抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线”AntimicrobialPharmacodynamics:“TheShapeoftheConcentration–TimeProfileCurveMakesaDifference”MIC指导抗菌药物治疗、局限性；提出“浓度-时间曲线”：1.抗菌药物峰浓度/MIC（峰值/MIC值）2.AUC/MIC（药物暴露曲线下面积/MIC值）；3.超过MIC时间（tMIC）；与抗菌药物效果密切相关，以更好的预测抗菌疗效“浓度-时间曲线”由于药物暴露面积与MIC值相关，因此浓度时间曲线/MIC比值与MIC值之间存在反比关系。MIC越高，药物暴露时间越短，微生物治疗效果越不理想（tMIC时间越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型标准剂量美罗沙星应用，80mg/kg，随着MIC值增加，死亡率增加。同样药物浓度下，MIC增加，药物反应率下降。药动学/药效学原理临床实践运用ApplicationofPharmacokinetic/PharmacodynamicPrinciplestoClinicalPractice蒙特卡罗模型(MCS)：结合药代动力学(PK),PD和MIC数据设计抗生素方案；获得高效的PD效果。药动学/药效学原理一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/kg的基础上,运用蒙特卡罗模型，可以监测到浓度-时间曲线的变化峰值血清浓度和AUC–24h变化药动学/药效学原理MCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露与时间的分布情况，例如峰值浓度以及浓度曲线下面积。浓度-时间曲线的分布确定，在给定的MIC值范围内，每个MIC值对应的药物药效学就可获得。MCS分析运用于药代动力学用来评估临床上药物浓度暴露的分布感染部位的浓度ADDITIONALPK/PDCONSIDERATIONSConcentrationsatSiteofInfection大多数临床药效学及MonteCarlo模拟研究都集中在血浆浓度中；评估抗生素PK/PD时，考虑感染部位浓度同样重要。感染部位的浓度血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。美罗培南为例，VAP患者中，上皮细胞平均药物浓度只能达到25%。因此，临床上设计抗感染策略时，应该重点考虑特殊感染部位药物浓度，尤其对于难以渗透的上皮细胞层。联合给药CombinationChemotherapyadvantagesanddisadvantagestocombinationchemotherapy联合给药优缺点：1.依据抗菌谱的不同，联合药物治疗合理，可以获得显著疗效；2.药物相互协同、叠加,最终可以达到良好的临床效果缺点：1.可能会导致细菌耐药，并且毒性反应及成本超过任何单用药物。2.本身存在拮抗，无法有效抑制细菌复制。药物相互作用药物协同、叠加、拮抗。叠加性类似于增加药物本身以及扩大暴露曲线下面积；抑菌作用：拮抗＜叠加＜协同；药物相互作用美罗培南+妥布霉素耐药性试验1.增加任何一种药物浓度，耐美罗培南耐药菌数量下降；2.增加妥布霉素药物浓度，耐药菌效果＜美罗培南显示两种药物联合用药，可以抑制耐药菌产生，相互作用有重要意义药物相互作用另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生素相互作用评估美罗培南+氧氟沙星对绿脓杆菌作用美罗培南+左氧氟沙星具有抗菌协同作用药物相互作用利福平+莫西沙星结核杆菌抗菌疗效：轻微但显著的拮抗作用抑制耐药性：存在协同作用提示如果能较好地抑制细菌耐药，轻微的拮抗作用可以接受β-内酰胺类抗生素临床相关性，延长给药时间ClinicalCorrelationforb-lactams:ProlongedInfusion延长给药时间优化策略。延长给药时间0.5至1h可获得2种优化效果。1.持续较低的峰值浓度药物，细菌杀灭率不是浓度依赖性。2.药物浓度可以持续＞MIC值。β-内酰胺类抗生素临床相关性1.产生更有利的PTA（抗生素后效应）2.避免频繁的给药；给药方式：整天连续（连续输注）、延长给药间隔部分（延长输注）。都可以提供几乎相同的PTA。β-内酰胺类抗生素临床相关性临床相关性一项实验，延长给药时间以及持续静脉应用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲线面积没有差别；且延长用药时间，重症患者治疗中获最益。β-内酰胺类抗生素临床相关性数学和门特卡罗模型：延长TZP给药时间，患者获得最佳优化策略，部分细菌杀死率接近最大。基于上述研究推荐哌拉西林：原先3.375g，q4-6h，调整为q8h，延长4hVi。β-内酰胺类抗生素临床相关性一项回顾性研究中，由铜绿假单胞菌引起的感染患者短期（每小时）输注与延长时间给药对照。APACHEⅡ评分＜17分延长输液（14d的死亡率和住院时间无显著差异）。APACHEⅡ评分＞17分，死亡率显著降低（12.2%VS31.6%；P0.04）平均住院天数（21dVS38d，P＜0.02）。β-内酰胺类抗生素策略延长β-内酰胺类抗生素给药时间，达到抗生素优化治疗策略，接近最大的细菌杀死率，危重病人治疗组提供较好治疗效果。喹诺酮类药物作用机制QUINOLONEANTIMICROBIALSMechanismofAction完全合成的化合物，抑制细菌DNA的复制早期抗菌效果弱，易快速导致细菌耐药。现代喹诺酮类药物，结构改变，抗菌效果强及抗菌谱广。喹诺酮类药物浓度依赖性抗菌药物浓度增加杀菌效果增强，产生持续稳定的抗生素后效应通常通过AUC/MIC预测抗菌疗效，有时依据峰浓度/MIC喹诺酮类药物临床相关性早期一项以环丙沙星为研究对象的药效学研究轻度的呼吸道感染（n558），皮肤组织感染（n59）菌血症（n54），复杂性尿路感染（n53）。AUC/MIC与抗菌药物疗效具有明显相关性；AUC/MIC125AUC/MIC250获得最佳抗菌活性。喹诺酮类药物一项前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP疗效左氧氟沙星500mg/d。研究表明：1.感染部位、峰浓度/MIC决定抗感染疗效2.不论峰浓度/MIC比值，尿路感染均治疗成功。3.呼吸道感染，峰值浓度/MIC比值8.9，治疗效果90%；4.皮肤感染峰值浓度/MIC比值16.3，90%。一项在医院获得性感染的治疗：左氧氟沙星：剂量750mg，平均年龄53岁AUC/MIC≥87，81%根除病原体可能性＜87，51%。结论：1.随着年龄增加，抗感染疗效下降。2.AUC/MIC87，疗效有重大影响推荐：左氧氟沙星MIC值为0.5mg/L，750mg/d，IV氨基糖苷类抗生素作用机制1.典型的浓度依赖型杀菌剂；2.通过不同的机制产生浓度依赖的效果；3.主要作用位点在细胞质中的核糖体的30S亚基。肾毒性的机制毒性反应，特别是肾毒性，曾经一段时间内很少使用此类药物。在ICU中，肾毒性造成造成肾功能丧失，死亡率增加可高达40%；肾毒性的机制氨基糖苷类抗生素：肾小球过滤作用部位：近端肾小管上皮细胞；肾毒性转运过程饱和，肾小管上皮细胞摄取下降，产生肾毒性。每日多次剂量应用后加快速肾毒性产生。1次/d或定量脉冲式应用，疗程＞7d，产生肾毒性。氨基糖苷临床相关性峰值浓度/MIC和AUC/MIC预后影响一项HAP回顾性研究中，AUC/MIC为156，在治疗7d，90%获得满意效果、且肾毒性发生率最低一项随机双盲对照试验1次或2次/d治疗剂量，7d，对照1次/d的给药组,7d后肾毒性为低概率推荐：重症患者中，1次/d，限制治疗期为7天，显著避免肾毒性发生万古霉素及作用机制万古霉素抑制细菌细胞壁合成。动物模型、体外实验监测数据提示AUC/MIC比值是最佳的监测指标。总体来说，当万古霉素AUC/MIC≥400，达到最佳微生物优化效果。万古霉素肾毒性机制早期严重的毒性反应，肾毒性及耳毒性1.配方中杂质，现代制剂减少杂质，毒性反应尤其是肾毒性明显减少2.动物模型中，无杂质制剂减少治疗剂量毒性反应。肾毒性机制：近端肾小管产生氧化反应抗氧化剂、西司他丁可以保护万古霉素诱导的肾脏损害。一份1年内社区医院感染金葡菌数据报告。分析显示：1.AUC/MIC比350-400，患者的预后相关。评估万古霉素治疗策略2.MIC值0.5mg/L，标准剂量的万古霉素1g/q12hAUC/MIC比为400，90%杀菌效果；3.MIC值1或2mg/L，杀菌效果70%和22%，万古霉素剂量至3到4g/d。增加剂量获得目标值，兼顾肾毒性监测。一项回顾性分析显示与已知对肾毒性无损害的利奈唑胺对照：万古霉素剂量增加，肾毒性显著升高。另一项万古霉素谷浓度与肾毒性回顾性研究；严重MRSA感染患者，给予初始剂量谷浓度20mg/L，ICU患者中肾毒性概率可达到35%SUMMARY危重病人抗菌药物正确治疗更加重要1.了解病原微生物及耐药性特点；2.药效学原理选择正确的药物及剂量；3.了解药物毒性反应及药物暴露之间关系；4.经验治疗中，联合用药谨慎选择；5.综合考虑抗菌谱、最大杀菌效果、以及避免细菌耐药。