二甲双胍临床研究总结二甲双胍的历史由于二甲双胍各方面突出优势,它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸2002二甲双胍能预防糖耐量受损(IGT)向糖尿病的转化——NIDDK的DPP2004欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF2006二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物,并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。”——UKPDS1957二甲双胍首次在临床上使用1918提取胍类物质山羊豆(Galega),法国紫丁香(FrenchLilac)中世纪2009二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药,在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选——NICE2010二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药——2010中国T2DM指南2012二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程——2012ADA/EASD共识2013二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖药物——2013AACE共识疗效安全性心血管获益糖尿病预防二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面疗效•UKPDS•中国研究•日本研究•Garber剂量效应研究安全性•COSMIC•荟萃分析心血管获益•UKPDS•10年随访研究•REACH•HOME研究糖尿病预防•DPP研究二甲双胍代表性的临床研究新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究方案完成时间1976招募受试者时间1977-1991研究结束时间Sept.1997参与的临床试验基地数23纳入的2型糖尿病患者数5102随访时间(患者·年)53,000研究赞助金额£23millionUKPDS:UKProspectiveDiabetesStudy——研究背景UKPDS-1UKPDS之血糖控制研究——研究背景探索•2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发症的发生•以下治疗方案各自的优势和劣势–第一代或第二代磺脲类降糖药–胰岛素–二甲双胍UKPDS-2•UKPDS是一项随机多中心平行分组研究英国23个中心,导入期3个月,入选4209名患者•入组条件FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者•排除标准酮尿3mmol/L明显肾功能减退(血清Cr175μmol/L)1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件近期有心绞痛或心衰、恶性高血压需要用激光治疗视网膜病变不适合胰岛素治疗英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究设计每项分析中的患者数:SU/胰岛素饮食二甲双胍总人数UKPDS33(超重者+非超重者)27291138-3867UKPDS34(超重者)4119513421704Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-3UKPDS——研究结果(血糖变化)UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-4中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——发表于2012ADA、EASD年会及2013PLOSOne中国研究-1中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究背景•研究假设:二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具有相同的疗效•研究中血糖控制目标为126mg/dl(7mmol/L)•统计方法:非劣效性检验中国研究-2中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计筛查阶段333例新诊断2型糖尿病患者肥胖BMI≥28kg/m2n=111超重24kg/m≤BMI28kg/m2n=111正常18.5kg/m≤BMI24kg/m2n=111-1012481216(周)500mg1000mg1500mg2000mgScreening12345随访二甲双胍缓释治疗阶段不设盲3个平行试验组多中心疗效的主要终点指标治疗16周后,糖化血红蛋白(HbA1c)与基线值比较的变化中国研究-3中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计全国15个中心参与中国研究-4医院名称HospitalName(北京中心)PI姓名1、北京大学人民医院纪立农2、北京大学第一医院郭晓蕙3、卫生部北京医院郭立新4、中国人民解放军第二炮兵总医院李全民5、首都医科大学附属北京安贞医院李雅君6、304医院尹士男7、首都医科大学附属北京友谊医院洪旭8、北京通州潞河医院赵冬医院名称HospitalName(上海中心、广州中心)PI姓名9、上海市东方医院冯波教授10、复旦大学附属华山医院胡仁明教授11、上海长征医院刘志民教授12、上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授13、佛山市中医院郎江明教授14、广州市第一人民医院陈定宇教授15、中山大学附属第二医院李焱教授中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计全国15个中心参与中国研究-5-1.84-1.73-1.78-1.8-5-4-3-2-10体重正常(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)16周时糖化血红蛋白自基线的变化(%)BMI不同的患者群体间,HbA1c下降值无显著性差异,P=0.6635周时糖化血红蛋白自基线的变化(%)1677.8%*中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基线HbA1c平均值(%)(SD)平均日剂量(mg)(SD)16周时HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**:达标率中国研究-6二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果——日本研究ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-1•UKPDS研究充分显示了二甲双胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治疗益处•亚裔人群和高加索人群的BMI和体脂百分比存在差异•已有研究的观察时间通常短于1年研究背景•了解二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果研究目的•回顾性研究•纳入213例服用二甲双胍1年以上的2型糖尿病患者,体重正常和超重、肥胖患者的划分标准分别为BMI≥25kg/m2(n=105)和BMI25kg/m2(n=108)•采集被纳入的病历自基线(开始应用二甲双胍时)开始以后3年的相关临床指标数据,包括BMI、HbA1c和用药史,在体重正常组与超重、肥胖组之间进行比较试验设计•HbA1c、BMI、降糖药物治疗方案变化终点指标日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果——研究背景及研究设计ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-2日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究设计ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.1371例2型糖尿病患者(2008.4—2009.3)395例接受二甲双胍治疗排除182例,其中129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详最终纳入213例患者,均连续应用二甲双胍1年以上108例体重正常患者(BMI25kg/m2)105例超重、肥胖患者(BMI≥25kg/m2)观察期间治疗方案的变化3例停用二甲双胍3例加用胰岛素43例加用二甲双胍以外的口服降糖药48例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药1例停用胰岛素3例停用二甲双胍6例加用胰岛素31例加用二甲双胍以外的口服降糖药50例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药5例停用胰岛素日本研究-3日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果二甲双胍降糖效果不受BMI影响,同时可调节体重治疗时间(月)*P0.05,**P0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比);$P0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)-1.2%-1.1%-0.9%-0.9%-0.8%-1.0%HbA1c(%)Bodymassindex,BMI(kg/m2)2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况治疗时间(月)BMI≥25kg/m2BMI<25kg/m2BMI≥25kg/m2BMI<25kg/m2ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-4Garber剂量效应研究Garber剂量效应研究-1二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系二甲双胍与FPG的剂量-效应关系EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.AmJMed1997;103:491二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究Garber剂量效应研究——研究结果Garber剂量效应研究-2疗效•UKPDS•中国研究•日本研究•Garber剂量效应研究安全性•COSMIC•荟萃分析心血管获益•UKPDS•10年随访研究•REACH•HOME研究糖尿病预防•DPP研究二甲双胍代表性的临床研究theComparativeOutcomesStudyofMetforminInterventionversusConventional(COSMIC)Approach二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究二甲双胍在美国审批通过允许上市之际,FDA同时还要求生产厂家继续进行上市后的安全性研究,监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性COSMIC研究CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-1•由于乳酸酸中毒被看成是双胍类药物的类效应,因此尽管从作用机制方面分析,二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险极低,但仍不能扫除人们对二甲双胍安全性方面的顾虑研究背景•比较2型糖尿病患者长期(1年)应用二甲双胍和其它降糖药,安全性是否存在差异研究目的•为期1年的、随机分组、不设盲、平行试验设计的前瞻性多中心临床研究•试验设计符合FDA要求:尽量模拟日常临床实践,对患者的干预减至最低试验设计•严重不良事件发生率、住院率和死亡率终点指标COSMIC研究——研究背景及研究设计CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-2纳入标准•经由饮食治疗或磺脲类单药治疗后血糖控制不佳的年龄≥18岁的2型糖尿病患者•肾功能正常(男性血清肌酐1.5mg/dl,女性血清肌酐1.4mg/dl;或肌酐清除率正常)•肝功能正常(AST2倍正常上限)•无代谢性酸中毒病史•无口服降糖药或胰岛素过敏史•经由体格检查、实验室检查及病史回顾,健康状况可以接受治疗方案•二甲双胍组:应用二甲双胍的初始剂量为500mgb.i.d.,如有需要可将日剂量以500mg/周的幅度递增,最大可增至2,500mg/day,分三次服用•非二甲双胍组:治疗药物为磺脲类、噻唑烷酮类、胰岛素或其它二甲双胍以外的降糖药,单药或联合样本量•二甲双胍组和非二甲双胍组分别纳入7,227例和1,505例患者•若分别以7,200例和1,800例的样本量估算,在95%置信区间内分别可检验出发生率在5/10,000患者-年和17/10,000患者-年以上的不良事件•对于在两组中的发生率均≥5/10,000患者-年的不良事件,有80%的把握检验出两组间2.4倍以上不良事件发生率的差异COSMIC研究——研究设计CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSM